凝血障碍电子书-第3章：低分子量肝素抗凝治疗的监测-常见的错误

导语：

使用低分子量肝素（LMWH）抗凝是否需要监测？使用什么指标进行监测？何时采集血液样本？本文告诉你答案。

Chapter 3. Monitoring of Anticoagulant Therapy in Patients Being Treated with Low Molecular Weight Heparin

第3章 接受 低分子量肝素 抗凝治疗患者的监测

本文内容

概述 （Overview ）

测试顺序错误 （Test Ordering Mistakes ）

结果解释错误 （Result Interpretation Mistakes）

其他错误 （Other Mistakes ）

争议 （Controversy ）

治疗标准 （Standards of Care）

概述（Overview）

与普通肝素不同， 低分子量肝素 ( LMWH )治疗相关的生物学和分析可变性具有高度的可重复性。因此， 大多数 患者 无需监测 低分子肝素的抗凝效果。对于那些确实需要监测的患者， 适当的 测试是 抗Xa因子 测定 。与所有抗凝剂一样，围绕抗凝治疗的错误已经非常明显，因为此类错误可能导致灾难性 出血 或 血栓 形成，而这些通常是可以预防的。

尽管接受 低分子量肝素 （ LMWH ）治疗的患者比普通肝素更少见，但与 低分子量肝素 治疗相关的一个严重并发症是 肝素诱导的血小板减少症（HIT） 和 血栓形成 。由于本章中描述的几个令人信服的原因，接受 低分子肝素 治疗的患者的 血小板计数监测频率 低于接受 普通肝素 治疗的住院患者。

测试顺序错误（Test Ordering Mistakes)

测试顺序错误

进行  PTT  测定，用于监测低分子肝素的抗凝作用，而不是进行  抗Xa因子  测定。

低分子量肝素，即使在治疗剂量下，在大多数情况下也只能导致PTT轻度延长。

错误的案例（Case with Error）

使用低分子量肝素Lovenox（伊诺肝素）（1mg/kg， 每天2次）治疗患者的肺栓塞。医生进行PTT测试来监测低分子肝素的抗凝效果。PTT正常。医生增加了Lovenox的剂量至1.5mg/kg，每天2次。在这种高剂量下发生了血细胞比容（Hct）降低时，进行了一项调查，医生被告知，大多数患者，即使使用治疗剂量的低分子肝素，PTT也没有明显升高。

解释和后果（Explanation and Consequences）

当首次引入低分子量肝素（LMWH）时，许多医生认为PTT可用于监测这种药物，因为PTT用于监测普通肝素。尽管大多数医生现在了解PTT不用于监测低分子量肝素的抗凝效果，但许多医生仍然不熟悉抗Xa因子测定，特别是如何以及何时来监测低分子肝素的抗凝作用。

测试顺序错误

要求进行抗Xa因子测定以监测低分子肝素（LMWH）的效果，但未向实验室表明该测试用于评估低分子肝素效果。

普通肝素也通过抗Xa因子测定进行监测。当评估低分子肝素的抗凝效果时，实验室使用低分子肝素来校准测定，而当评估普通肝素的抗凝作用时，使用普通肝素来校准。因此，实验室必须知道测试请求是用于评估低分子肝素（LMWH）还是普通肝素（UFH）抗凝效果。

错误的案例（Case with Error）

关于使用不正确校准曲线的示例性案例，请参见第2章中关于监测普通肝素治疗的第二个案例。

结果解释错误（Result Interpratation Mistakes)

结果解释错误

对于  确实需要监测  的患者  ，未能及时  对接受低分子肝素治疗的患者的超治疗（Supratherapeutic）或亚治疗(Subtherapeutic)抗Xa因子值进行审查并采取行动。

大多数接受低分子肝素治疗的患者不需要通过任何化验进行监测，以评估抗凝程度。监测的适应症包括肾损害；高体重指数；低体重指数；怀孕；婴儿，尤其是新生儿期；以及低分子肝素的长期抗凝治疗。

接受低分子肝素抗凝治疗，而抗Xa因子不在治疗范围内的患者，其后果是出血（抗Xa值高于治疗范围）和血栓形成（抗Xa因子值低于治疗范围）。与所有抗凝剂一样，出血或血栓事件的范围从轻微（Mild）到致命(Lethal)不等，因此，接受低分子肝素(LMWH )治疗的患者，抗Xa因子的水平维持在治疗范围内是绝对必要的。

错误的案例（Case with Error）

一名 体重指数 （ BMI ）为 17 的25岁女性接受 低分子肝素 治疗深静脉血栓形成。在本例中，由于 体重指数很低 ，因此进行了 抗Xa因子 测定，结果为 1.4  U/mL。医生对这个数值迅速做出反应， 减少 下一次皮下注射的低分子量肝素的剂量。无出血并发症发生。

解释和后果（Explanation and Consequences）

接受低分子肝素治疗的患者，当 抗Xa因子值升高时做出及时反应 ，这是预期的结果。 由于 及时调整剂量，避免了并发症 。此外， 医生明白低BMI是促进监测低分子肝素（LMWH）的几个指标之一 。

结果解释错误

通过任何途径，暴露于任何剂量的低分子量肝素的患者，当血小板计数下降至基线血小板计数的50%或更少时，在缺乏血小板减少的其他解释的情况下，未能诊断肝素诱导的血小板减少症（HIT）。

尽管普通肝素与肝素诱导的血小板减少症（HIT）更加相关，单独接触低分子量肝素（LMWH）也可导致肝素诱导的细胞减少症（HIT）。

避免错误的案例（Case with Error Averted）

康复医院的一名患者在膝盖置换术后使用低分子肝素（LMWH）预防血栓形成，其 血小板计数下降 的程度和速度与肝素诱导的血小板减少症一致。发现患者具有 肝素-血小板因子4复合物抗体 。 停用 低分子量肝素，使用阿加曲班（Argatroba）)预防血栓形成。血小板计数在接下来的几天内恢复正常。患者未出现血栓并发症 。

解释和后果（Explanation and Consequences）

使用低分子肝素（LMWH）治疗的患者可能很难监测血小板计数，因为他们经常在家接受治疗。在本例中，患者在康复医院，在这种情况下，血小板计数的评估并不困难。识别患者存在肝素诱导的血小板减少症（HIT）可能已经防止了严重的血栓事件。

结果解释错误

混淆了低分子量肝素（0.5–1.0 U/mL）的抗Xa因子治疗范围与普通肝素（0.3–0.7 U/mL）的治疗范围。

错误的案例（Case with Error）

接受低分子量肝素治疗的患者，其抗Xa值为0.3U/mL。医生混淆了普通肝素的治疗范围（0.3-0.7U/mL）和低分子肝素的治疗范围（0.5-1.0U/mL）。他错误地得出结论，该值在治疗范围内，而事实上，这对于接受低分子肝素（LMWH）的患者是亚治疗的。患者出现深静脉血栓，这进一步教育了医生，并增加低分子肝素剂量，使抗Xa因子的值达到目标范围（0.5至1.0U/mL）。

结果解释错误

使用  预防性  低分子肝素剂量治疗后，  并预期  抗Xa因子达到治疗水平。

预防性剂量的低分子量肝素治疗产生的抗Xa因子水平远远低于治疗范围。

错误的案例（Case with Error）

一名腹部手术后康复的42岁患者通过皮下注射接受预防性剂量的低分子量肝素Lovenox，每日40mg。医生进行抗Xa因子测定，以监测低分子肝素的抗凝作用。结果值为0.1 U/mL，远低于低分子肝素的治疗范围。医生向实验室提出疑问，LMWH剂量已是预防静脉血栓形成的标准推荐剂量，为什么该值却是亚治疗性的？

解释和后果（Explanation and Consequences）

预防剂量的低分子量肝素（LMWH）不会将抗Xa因子水平增加到治疗范围，就像普通肝素的预防剂量不会将PTT延长到PTT治疗范围一样。

其他的错误(Other Mistakes)

其他错误

使用低分子肝素治疗的患者，未在皮下注射后4小时采集血液样本用于抗Xa因子监测。

评估低分子量肝素的治疗效果是在注射后4小时。4小时前和4小时后（约15-30分钟内的窗口）的值与4小时的值不同，误导性的实验室结果可能导致低分子量肝素剂量的不当调整。

错误的案例（Case with Error）

一名住院患者正在接受治疗剂量的低分子量肝素（LMWH）来治疗肺栓塞，通过抗Xa因子测定进行监测。在最近一次皮下注射低分子量肝素后6小时采集血样本用于监测抗Xa因子。抗Xa因子的值为0.2 U/mL，远低于0.5至1.0U/mL的治疗范围。医生将这一结果解释为低分子量肝素剂量不足，并增加皮下注射用低分子肝素的剂量。高剂量开始后两天，患者在采集血样时出现自发性鼻出血（Spontaneous epistaxis）和严重血肿(Hematomas)。

解释和后果（Explanation and Consequences）

为了监测低分子肝素，血样的 采集的时间 必须非常接近 最近一次皮下注射后的 4小时 。 这个时间点的抗Xa因子水平，最能预测 抗血栓疗效 和 出血风险 。远超过4小时后采集的血样本，如本病例所示，通常显示抗Xa因子水平低于预期水平，这是由于距离最近一次使用抗凝药物，已经过去了更长的时间。

本病例是一个由于血液样本采集时间错误，而导致剂量错误的发生的示例。

其他错误

当样品采集至启动测试之间的时间增加时，接受低分子肝素治疗的患者的全血样品将显示抗Xa因子值下降。

因此，必须对全血样本进行离心，将血细胞与血浆分离。即使全血中仅有一小部分血小板活化，也会导致血小板因子4从活化的血小板中释放出来，从而中和肝素和低分子肝素。

这种分析前错误对临床的影响是，患者体内可能已经存在治疗性抗Xa因子，而被不恰当地认为是亚治疗性的，或者存在真正的超治疗性抗-Xa因子，而却被错误地认为是治疗性的。

任何一种情况的临床影响都可能导致患者接受低分子肝素的剂量不正确。与普通肝素一样，标准的建议是在采集样本的4小时内处理全血样本以分离血细胞和血浆。

避免错误的案例（Case with Error Averted）

一名42岁的肥胖女性正在接受 低分子肝素 治疗深静脉血栓。由于她的体重指数（BMI）很高，通过 抗Xa因子 检测进行监测。尽管她的前两个值显示结果处于治疗范围的内，但 她最近的值却是亚治疗性的 。

调查显示，在启动测试之前，低数值的血液样本以全血的形式在室温中放置了8小时。因为医生认为这次抗Xa因子值是不真实的，所以没有调整低分子肝素的剂量。

解释和后果（Explanation and Consequences）

与普通肝素一样，低分子肝素也可以被血小板因子4（PF4）中和，PF4会在测试分析之前从全血样本中的血小板中释放出来。这导致抗Xa因子的值错误地降低，使医生有可能增加低分子量肝素的剂量，从而对患者造成损害。

争议(Controversy)

争议

接受低分子肝素治疗的患者，至少是住院的患者，没有至少每三天进行一次血小板计数。在初始暴露于肝素后，没有在第四天进行血小板计数检查，以评估肝素诱导的血小板减少症（HIT）。

尽管对于接受普通肝素治疗的住院患者，监测其血小板计数以评估肝素诱导的血小板减少症（HIT）已被广泛接受，然而，监测接受低分子肝素（LMWH）治疗的病人的血小板计数仍存在争议。

这是因为低分子量肝素通常用于门诊患者的治疗，而且门诊患者比住院患者更难检测血小板计数，尤其是定期检测。此外，暴露于低分子量肝素后发生肝素诱导血小板减少症（HIT）的风险低于普通肝素（UFH）。最后，使用低分子量肝素预防性抗凝治疗在住院患者中有适当的广泛应用。

监测该人群中的血小板计数需要大量住院患者的血小板计数。一般来说，对于接受低分子肝素治疗剂量的患者，许多专家认为在住院期间的某个时间点监测血小板计数是可取的。

治疗标准(Standards of Care)

• 对那些接受   低分子量肝素   治疗，而必须监测   出血   和   血栓   并发症的患者，使用   抗Xa因子   测定进行评估。低分子量肝素的抗Xa因子   治疗范围为0.5至1.0U/mL   。

• 亚治疗   和超治疗抗Xa因子值必须及时采取行动，以将出血或血栓形成的风险降至最低。显著超出治疗范围的值需要立即注意，以防止潜在的致命结果。

• 尽管存在争议，但对于低分子肝素治疗的患者，尤其是住院并接受   治疗剂量   的患者，在某些情况下，使用   血小板计数   监测肝素诱导的血小板减少症（HIT）的发展，是一种安全的做法。

• 通过抗Xa因子测定监测低分子肝素的效果，必须在皮下注射后   4小时   采集样品   。低分子量肝素的剂量基于此时收集的数值，而根据4小时之前或之后超过30分钟采集血样而获得数值来调整肝素的剂量可能是不正确的。

• 为了评估低分子肝素抗凝效果，必须在采集后的   4小时内   处理全血样本以从血细胞中分离血浆，以避免样本中低分子肝素的在分析前被   PF4   中和   。

（完）