凝血障碍电子书-第12章：评估凝血因子VIII抑制剂（Factor VIII inhibitor）

导语：本课介绍凝血因子VIII抑制剂的实验室评估和狼疮抗凝物的简要区分。

Chapter 12 Evaluation for Coagulation Factor VIII inhibitor

第12章  评估凝血因子VIII抑制剂

本文内容

概述（Overview ）

申请测试错误 （Test Ordering Mistakes ） 结果解释错误 （Result Interpretation Mistakes） 治疗标准 （Standards of Care）

首先了解一个定义，即贝塞斯达单位（BU）。 贝塞斯达单位（BU，Bethesda Unit）是测定血浆中 凝血因子VIII抑制活性 的单位。 1BU 定义为，在37°C下孵育2小时后， 正常血浆中1单位 的 因子VIII:C 可被中和 50% 。 当依赖因子VIII的血友病患者对VIII因子治疗产生耐药性时，测量BU，这是由循环抑制剂或因子VIII抗体引起的。

概述（Overview）

因子VIII抑制剂(Factor VIII inhibitor)的存在可导致大出血。抑制剂的鉴定（需要与狼疮抗凝物区别）和以贝塞斯达单位(Bethesda units，BU)进行的定量，对于识别和正确管理存在因子VIII抑制剂的患者至关重要。

因子VIII抑制剂的测试是临床实验室中进行的最复杂的测试之一。应当仅在PTT混合试验（PTT mixing study）和VIII因子测定有明显证据表明存在VIII因子抑制剂的情况下才应进行这项测试。

因子VIII抑制剂的治疗方案都非常昂贵，而且存在可测量的血栓风险。因此，有可能将因子VIII抑制剂患者的出血风险转化为灾难性血栓形成风险。所选择的治疗方法受到贝塞斯达单位值（Bethesda unit value，BU）的显著影响。因此，准确地测量因子VIII抗体是非常重要的，因为它指导了昂贵和具有潜在血栓形成风险的化合物的适当使用。

申请测试错误（Test Ordering Mistakes）

申请测试错误

错误：在PTT混合试验（PTT mixing study）或因子VIII水平   没有证据   怀疑存在因子VIII抗体的情况下，要求以贝塞斯达单位（BU）定量因子VIII抗体。

解释：PTT混合试验显示了存在因子VIII抑制剂患者的典型反应。混合血浆的PTT最初校正到参考范围内或向正常方向显著缩短，但随着混合血浆在37°C下温育1至2小时，PTT增加。因子VIII的抗体在混合血浆中需要时间来结合及中和因子VIII，从而在混合试验中产生这种结果（   初始校正逐渐消失   ），提示存在因子VIII抑制剂。在与正常血浆的混合试验中，PTT随孵育时间增加，大致反映了抑制剂的强度（贝塞斯达单位，BU）。

错误的病例（Case with Error） 一名78岁的男子在过去一个月内出现 持续性血尿 (Persistent hematuria)。医生确定 PTT 延长至 65秒 。进行的 PTT混合试验 在任何时间点都 无法校正到正常范围 。 这一结果与狼疮抗凝物的存在一致 。 医生要求进行测试以定量因子VIII抗体的数量，但从未要求进行狼疮抗凝剂的测试 。这一要求提出之前，缺乏与因子VIII抑制剂或因子VIII低水平一致的PTT混合试验结果。

解释和结果（Explanation and Consequences） 在这个病例中，医生打算寻找出血的原因。这提高了VIII因子抑制剂的可能性，因为它与 出血 有关，并且可以在老年患者中自发性出现。这与狼疮抗凝物不同，后者与出血无关。 PTT混合试验 和 因子VIII水平 排除了 因子VIII抑制剂 作为患者血尿的可能解释。医生的决定所产生的负面结果是，为了量化抗因子VIII抗体贝塞斯达单位（BU）的数量，进行了一项极其耗时且昂贵的实验室测试，这是不必要的。

结果解释错误（Result Interpretation Mistakes）

结果解释错误

错误：错误地将狼疮抗凝物（存在于3%至5%的健康个体中）识别为更罕见的因子VIII抑制剂，相反地，将罕见的因子VIII抑制剂误认为狼疮抗凝物。这种情况在第10章 抗磷脂抗体中“结果解释错误”一节中作为第二个概念作了非常详细的介绍。

错误的病例（Case with Error） 一名70岁的男子新发容易瘀伤，发现其 PTT升高 。 狼疮抗凝物试验 进一步评估PTT延长是 阳性 的。医生得出结论，患者的PTT升高是由于狼疮抗凝物所致。没有进行进一步测试。

解释和结果（Explanation and Consequences） 此时的 PTT混合试验 将非常有助于区分 狼疮抗凝物 和 因子VIII抑制剂 。此外，最高血浆稀释度下对因子VIII的测定基本正常，在这种情况下， 极其不可能是因子VIII抑制剂 。因子VIII抑制剂将降低循环中因子VIII的水平，并在此基础上延长PTT。这种抗体的抑制作用也会在常用的基于PTT的狼疮抗凝试验中产生 假阳性 。必须及时识别、量化和适当治疗因子VIII抑制剂，以防止大出血。这名患者已经有出血的证据，这提供了一个线索，表明潜在的 问题是VIII因子抑制剂，而不是狼疮抗凝剂 。上述测试策略表明了因子VIII抑制剂和狼疮抗凝剂的区别。

结果解释错误

错误：当贝塞斯达单位（BU）水平显示患者体内抗因子VIII抗体过多，浓缩物无法有效时， 仍然使用   Ⅷ因子浓缩物治疗具有VIII因子抑制剂的患者。

解释：贝塞斯达单位（BU）值高于4至10（已发表的研究表明在该范围内存在不同的阈值）表明需要使用   除因子VIII浓缩物以外   的产品来治疗出血。此类患者常用的治疗方法包括   重组因子VIIa   和   凝血酶原复合物浓缩物   (PCC)。 值得注意的是，在大多数存在因子VIII抑制剂的患者中，每增加一个BU值，因子VIII的量就会减少约50%   。

因此，只需7个BU就可以将因子VIII 100%的值降至：50%（1）-   25%（2）-12.5% （3）-   6.25% （4）-   3.12%   （5）-   1.66%   （6）-   0.8%   （7）。   许多具有因子VIII抑制剂的患者其BU值高于7。

避免错误的病例 （Case with Error Averted） 一名58岁的女性腹部出现肿块，需要进行 子宫切除术 （Hysterectomy）。手术前，发现她的 PTT延长 。进一步的评估显示，她的抗 VIII因子抗体 BU 效价(BU titer)为 260 单位。麻醉师要求在手术前给患者输注VIII因子浓缩物。咨询专门从事止血和血栓的医生后，撤销了对该产品的要求。

解释和结果（Explanation and Consequences） 该患者循环中抗Ⅷ因子抗体的浓度将压倒任何数量的VIII因子浓缩物，从而使VIII因子浓缩物在防止手术过度出血方面无效。对这样的患者，更有效的治疗选择包括使用 重组因子VIIa 或 凝血酶原复合物浓缩物 （PCC）。

治疗标准（Standards of Care)

除非PTT混合试验或因子VIII水平提供的证据   怀疑存在因子VIII抗体，否则不应要求进行高度复杂和昂贵的因子VIII抗体（贝塞斯达单位，BU）定量测试。

因子VIII抑制剂和狼疮抗凝物应当通过适当的实验室测试明确区分。

为具有因子VIII抑制剂的患者选择的治疗方案，应适用于测定中定量的BU的数量。

（完）