全身麻醉后睡眠障碍的研究进展

王恒 万小健

海军军医大学附属长海医院麻醉科，上海 200433

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(12):1316-1322.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20211028‑00703

基金项目 

上海市自然科学基金（19ZR1456600）

REVIEW ARTICLES

【综述】

术后睡眠障碍是指患者术后出现失眠、嗜睡、睡眠结构改变、觉醒频率增加，是术后脑功能障碍的表现之一。它可诱发术后疲劳、代谢紊乱、高血压和心脑血管疾病等，是术后谵妄（postoperative delirium, POD）发生的重要风险因素。全身麻醉是一种药物诱导的低反应性意识状态，被认为是术后昼夜节律紊乱、改变患者睡眠结构和睡眠质量的独立危险因素。在此，我们回顾了全身麻醉下的睡眠机制，术后睡眠障碍的危害、危险因素以及防治方法。 

1 术后睡眠障碍流行病学  

术后睡眠障碍识别率相对较低，绝大多数患者的术后睡眠障碍没有得到足够的重视与相应的治疗。其发病率因患者人群、手术时机（急诊或择期）、手术类型、睡眠障碍评估工具，甚至病房在医院内位置等因素而异。有研究表明，患者术后晚间醒来的次数明显多于术前，白天和下午的睡眠时间也明显增加。23%的患者术后睡眠质量下降可持续4 d，约25%的患者在术后15 d再次遭受睡眠剥夺，24%的患者需药物来改善睡眠。而术后转入ICU的患者中高达80%以上出现睡眠问题，总睡眠时间和非快速眼动（non‑rapid eye movement, NREM）睡眠第3期（N3期）睡眠减少，快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠减少尤为突出，其次是睡眠碎片化及周期紊乱，且患者在离开ICU后仍有30%的患者持续存在睡眠障碍。

2 术后睡眠障碍的危害 

术后睡眠障碍对患者早期和远期预后都有不良影响。全身麻醉引起的睡眠障碍可增加术后并发症的发生率。

睡眠障碍可引起认知损害，表现为注意力、理性、逻辑思维和决策能力的细微紊乱。严重者可发生精神变化，如注意力不集中、幻想、孤僻、易怒，甚至具有攻击性。Fadayomi等发现睡眠障碍是POD的可逆性危险因素。术前有睡眠障碍的患者更容易出现POD。然而，一项关于睡眠障碍和谵妄的Meta分析显示，在观察性试验（回顾性和前瞻性）中术后睡眠障碍与POD发生率升高有关，但在随机对照实验中没有明确相关性。尽管研究结果不一致，目前仍认为围手术期睡眠障碍可能是POD的潜在危险因素，临床医师应密切关注这一现象。

睡眠是免疫反应的重要调节器。睡眠可以通过诱导交感神经系统和下丘脑‑垂体‑肾上腺轴来调节免疫系统的功能。皮质醇、肾上腺素和褪黑素等的昼夜节律有助于免疫系统的运作。睡眠和C反应蛋白、IL‑6、TNF‑α等相关且互相影响，C反应蛋白、IL‑6在睡眠时间长的患者中高表达，睡眠不足可增加机体感染的易感性。

睡眠障碍与心脑血管疾病风险增加有关，失眠可引起心血管疾病的发展，并可能增加卒中的发生率，影响卒中后转归。最近，英国一项纳入380 055例样本的研究结果表明，在平均随访11.1年后，睡眠障碍程度与心血管疾病总发病率和缺血性卒中病死率呈剂量‑反应相关性。对睡眠障碍进行治疗可改善睡眠相关症状并有利于长期预后。

3 与术后睡眠障碍相关的危险因素     

术后睡眠障碍的影响因素复杂多样，包括患者年龄、原有睡眠习惯、手术方式、麻醉药种类及麻醉方式、术后疼痛、术后并发症、环境、心理因素等。了解这些因素有助于识别术后睡眠障碍的高危人群，以便采取相应的预防措施。

睡眠障碍与年龄密切相关，老年人更容易出现睡眠障碍，可能是因为老年人的褪黑素水平明显低于年轻人，随着年龄增长，患者的生理储备逐渐减少并越来越衰弱，这可能会影响大脑和中枢神经系统，进而导致术后睡眠障碍。另外有研究认为，术前已有睡眠障碍的患者出现术后睡眠障碍的概率增加，主动吸烟患者的术后睡眠质量较差。患有某些疾病的患者也往往更容易出现术后睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停、注意缺陷多动障碍、多囊卵巢综合征等。

现普遍认为，大型手术后睡眠障碍的发生率更高。手术持续时间与术后睡眠障碍的持续时间也有关，这可能是由更广泛的手术创伤和严重的病情所致。手术创伤引起炎症反应、交感神经兴奋和内分泌紊乱，细胞因子（IL‑1、IL‑6和TNF‑α）、皮质醇和儿茶酚胺的释放增加以及褪黑素水平下降。不同的手术方式对睡眠质量的影响也不同。腹腔镜手术可减轻炎症反应，开腹胆囊切除术后睡眠紊乱可持续4周，而腹腔镜胆囊切除术后1周患者可恢复正常睡眠节律。这些发现表明手术创伤的程度可能是术后睡眠障碍的关键影响因素之一。

有研究表明，在普外科和骨科病房，术后疼痛是术后睡眠障碍最重要的因素，且可能相互作用。疼痛可延长睡眠潜伏期，减少总睡眠时间，而睡眠障碍可增加疼痛敏感性，降低疼痛阈值，还可以通过术后睡眠质量预测第2天疼痛的严重程度。心理因素对术后睡眠障碍的影响也很大。术后患者通常感到焦虑、恐惧，甚至可能进入长期的抑郁、焦虑状态，严重影响其睡眠和康复。影响患者睡眠的其他因素还有术后环境变化、床位拥挤、病房噪声和灯光、心电监护、夜间治疗和护理检查、机器故障、术后饮食和导尿管刺激等。

4 全身麻醉药对睡眠的影响机制及其作用      

在正常人群中，每24 h自发的睡眠‑觉醒周期重复1次。睡眠分为5个阶段，N1~N4阶段（NREM阶段，也称为慢波睡眠阶段）和N5阶段（REM阶段），每天有3~5个睡眠周期。

全身麻醉是药物引起的意识丧失状态，这是一个不易受周围环境影响的非生理过程，主要由给药剂量和时间决定，脑血流成像研究显示，麻醉药引起的意识丧失类似于NREM睡眠。全身麻醉引起的意识改变和自然睡眠拥有共同的神经机制。参与睡眠调节的下丘脑可能是全身麻醉药的主要作用靶点。Jiang‑Xie等发现视上核及其附近的下丘脑神经元主要由神经内分泌细胞组成，这些细胞常被多类全身麻醉药激活。下丘脑腹外侧视前核是促进睡眠的关键区域，主要由γ‑氨基丁酸（γ‑aminobutyric acid, GABA）能神经元组成。全身麻醉药包括丙泊酚和硫喷妥钠，均可以增强腹外侧视前核的GABA能神经元活性，从而对患者催眠。另有一些研究表明，全身麻醉改变了依赖于时钟基因的分子时钟（如周期、隐花色素、时钟和Bma1），特别是在视交叉上核的主时钟。这种主时钟控制着睡眠‑觉醒周期、体温昼夜节律和褪黑素分泌等。因此，有研究提出假说，即全身麻醉后睡眠‑觉醒周期改变可能与主时钟功能受损有关。此外，也有研究认为小脑在术后睡眠调节中发挥了一定的作用，但其对全身麻醉术后睡眠影响的研究有限。

临床上，全身麻醉的实施是多种麻醉药共同作用的结果，麻醉药可作用于数个神经位点，从而中断皮质与皮质下组织之间的连接，进而对觉醒神经回路产生抑制作用。由于麻醉药特定的临床作用差异，全身麻醉并不是一种单一状态，而是多个离散临床终点的总和：催眠（对环境无意识）、镇痛（缺乏疼痛敏感性）、健忘（记忆缺失）和手术刺激后无体动。麻醉药的选择可能导致不同的睡眠结构改变。动物和临床研究表明，暴露于七氟醚、异氟醚和氟烷等挥发性全身麻醉药可能引起致短期睡眠障碍和碎片化。有研究显示，仅异氟醚麻醉而未施行手术对大鼠NREM睡眠或REM睡眠均没有影响，但是可诱发较深的（N3和N4）NREM睡眠阶段转变为较浅的（N1和N2）NREM睡眠阶段。Pick等发现，吸入七氟醚可诱发REM睡眠不足，延迟REM睡眠恢复，缩短REM睡眠潜伏期，但不影响清醒或NREM睡眠。对全凭静脉麻醉的研究显示，全凭丙泊酚静脉麻醉术后，患者睡眠质量优于七氟醚吸入麻醉。阿片类药物可能会对健康个体和阿片类药物成瘾者造成术后睡眠障碍，而对慢性疼痛患者虽然阿片类药物治疗后睡眠更平静，觉醒更少，但这可能伴随睡眠呼吸暂停增加和REM睡眠潜伏期显著缩短。肌松药对术后睡眠的影响目前尚不明确。

全身麻醉状态还会干扰其他昼夜节律，如褪黑素分泌周期。褪黑素（N‑乙酰‑5‑甲氧基色胺）是一种甲氧基吲哚，主要由松果体在夜间或暗环境下合成和分泌，是包括人类在内的昼行动物重要的生理睡眠调节因子，具有镇静、催眠和调节睡眠‑觉醒周期的作用。通常在内源性褪黑素产生后2 h，夜间睡眠倾向迅速增加。Dianatkhah等发现，接受冠状动脉旁路移植术的患者普遍存在睡眠障碍，尤其是在术后第1周，部分原因是围手术期褪黑素分泌紊乱。另有研究表明，冠状动脉旁路移植术患者接受丙泊酚和芬太尼麻醉后，夜间褪黑素分泌减少。Kärkelä等研究显示，对膝关节手术的患者，无论是全身麻醉还是区域麻醉均可以通过延迟夜间褪黑素分泌，进而严重扰乱褪黑素昼夜节律。

5 睡眠障碍的评估方法     

睡眠障碍的评估方法分主观评估法和客观评估法。匹兹堡睡眠质量量表是公认的评估主观睡眠质量的金标准，也是在目前使用最为广泛的睡眠健康评估工具，它包含24个评定项目（19项自我评定及5项他人评定），由7个部分组成：睡眠质量（C1）、睡眠潜伏期（C2）、睡眠持续时间（C3）、习惯性睡眠效率（C4）、睡眠障碍（C5）、使用睡眠药物（C6）和日间障碍（C7），总分为0~21分，分值越高代表睡眠障碍程度越重。此外，还有雅典失眠症量表、失眠症严重指数、利兹睡眠评价问卷以及Epworth嗜睡量表等。客观评估法中，多导睡眠图是评估睡眠结构以及睡眠障碍的金标准。另外，体动记录仪和BIS也可用于监测睡眠，但尚未推广应用。

6 术后睡眠障碍的预防措施      

由于术后睡眠障碍通常是由多种易感因素和促发因素共同作用的结果，预防术后睡眠障碍也应针对多种危险因素进行干预。因此，应详细了解患者的现病史、并存疾病、药物和手术治疗情况，识别危险因素是非常重要的。

6.1　术前准备

对于因心理因素引起的睡眠障碍患者，有必要在就诊前进行健康教育以减少心理因素对睡眠的影响。有研究表明心理咨询可以减少术后睡眠障碍的发生。

6.2　术中管理

睡眠障碍在心血管手术、矫形外科手术和非心脏大手术多见，而小手术后发生率较低。因此，选择创伤小的手术方式（如腔镜手术、介入手术等）有助于减少术后睡眠障碍的发生。同时，外科医师通过改进手术技术，减少组织损伤，也可有效降低术后睡眠障碍的严重程度。有研究表明，患者白天进行手术比晚上进行手术术后睡眠障碍的发生率低，可尽量安排高危患者白天进行手术。

在减少术后睡眠障碍方面，局部麻醉优于全身麻醉。对发作性睡病患者术中麻醉管理的研究发现，与全身麻醉相比，局部麻醉可降低术后睡眠障碍发生风险。目前，关于区域神经阻滞与全身麻醉对术后睡眠的影响，研究结果尚不一致。2018年的一项Meta分析纳入15项关于髋关节骨折患者的研究，结果显示区域麻醉与全身麻醉术后睡眠障碍发生率差异无统计学意义。而一项回顾性研究纳入96 289例髋关节骨折的老年患者，结果显示，区域麻醉显著降低术后睡眠障碍的发生率。但现有证据一般认为，实施全身麻醉时复合区域神经阻滞有利于改善术后睡眠。对接受食管癌手术的老年患者的研究显示，与单纯全身麻醉相比，术中使用硬膜外麻醉复合全身麻醉术后7、30 d睡眠障碍的发生减少。总之，个体化麻醉方案是必要的，但具体实施仍需多中心大样本的研究结果来指导。

普遍认为，术中使用右美托咪定可增强镇静效果，降低POD发生率，提高术后睡眠质量。Weber和Dan研究表明，α2肾上腺素能受体激动剂可能产生类似于NREM睡眠的神经活动，术中使用右美托咪定可显著降低非心脏大手术患者手术当天严重睡眠障碍的发生率，其中妇科和泌尿外科患者效果最显著。对于右美托咪定最佳使用剂量暂无定论，有研究认为低剂量右美托咪定（0.2~0.4 μg·kg−1·h−1）对预防术后睡眠障碍最有效。而最近的一项包含4 349例老年手术患者的研究显示，术中给予0.1~0.2 μg·kg−1·h−1右美托咪定对睡眠质量改善作用最明显。

6.3　术后管理

采取有效措施（减少护理活动、使用耳塞和眼罩等）可将环境因素对睡眠的影响降到最低。当患者长期接受夜间镇静或催眠治疗时，术后应尽快恢复镇静治疗，以避免停药诱发术后睡眠障碍。

睡眠和疼痛相互作用，疼痛会影响睡眠，睡眠不好可提高疼痛的敏感性。阿片类药物可改善术后睡眠质量，但阿片类药物也可能引起睡眠障碍，从而导致痛觉过敏。阿片类药物已广泛应用于手术镇痛，但由于其副作用多、滥用和易耐受，给医师带来了巨大的挑战。故建议对高危患者做好疼痛管理，同时应尽量减少阿片类药物的使用。

非甾体抗炎药是术后常用的辅助镇痛药，越来越多的研究表明，非甾体抗炎药与术后出血增加无关，而且比阿片类药物并发症更少。研究表明，采用氟比洛芬酯、帕瑞昔布进行术后多模式镇痛均可减少术后睡眠障碍的发生。McDonald等研究发现，酮咯酸丁三醇虽可减少术后阿片类药物的需求，但与单纯用阿片类药物镇痛相比，疼痛评分和睡眠情况无明显变化。术后多模式镇痛是必要的，但非阿片类辅助镇痛药对术后睡眠的影响还有待大规模临床研究进一步证实。

越来越多的证据表明区域阻滞镇痛可能降低术后睡眠障碍发生率。老年髋关节置换患者应用连续腰丛神经阻滞镇痛较静脉镇痛可降低术后睡眠障碍的发生率。但2017年的另一项Meta分析未能找到足够的证据证明区域阻滞可改善术后睡眠。这些证据初步揭示了区域阻滞镇痛对预防术后睡眠障碍的优势，但仍有待高质量研究进一步证实。

7 治疗术后睡眠障碍的措施      

7.1　非药物治疗方法

术后睡眠障碍治疗的目标是快速缓解临床症状和争取最好的预后，应首先考虑非药物治疗。

第一步是发现、确定和管理患者睡眠障碍促发因素（如疼痛、使用阿片类药物、焦虑等），应尽可能纠正可逆的促发因素，对不能纠正的易感因素也应尽可能予以改善。其次是检查患者当前用药情况，筛选可能导致睡眠障碍的药物，停止使用或给予替代药物。

研究发现，针刺不同穴位可通过多种机制有效改善人体神经递质水平，调节生物钟基因，进而改善术后睡眠质量。电针单独或联合药物治疗睡眠障碍的疗效及安全性优于单独药物。电针刺激双侧足三里和三阴交可显著加深丙泊酚靶控输注患者全身麻醉镇静水平，并有显著的延迟镇静作用。针刺印堂、百会、耳穴可有效增加术后睡眠时间、提高睡眠效率。Chiu等发现针刺穴位可使雌二醇水平升高，促卵泡刺激素和促黄体生成素水平降低，且这些水平的变化与睡眠障碍的改善呈正相关。

7.2　药物治疗方法

大部分术后睡眠障碍患者即使通过非药物治疗方法仍不能有效改善睡眠质量，对此可使用药物干预。

唑吡坦是ω1 GABAA受体的高亲和力正向调节因子，可在术前1晚和术后1晚用于改善睡眠质量和疲劳。研究表明，虽然苯二氮卓类和“Z类药物”（扎勒普隆、唑吡坦和佐匹克隆）等镇静药可改善睡眠，但也可能导致精神错乱和谵妄，尤其是老年患者，故不推荐该类药物作为改善术后睡眠质量的常规用药。

右美托咪定可使各种觉醒神经核团的活性模式与睡眠相似。一项关于右美托咪定治疗谵妄的Meta分析纳入3项随机对照试验研究，结果显示，与安慰剂或咪达唑仑对比，右美托咪定能改善睡眠质量。在神经生理学上，连续输注右美托咪定可产生慢δ波振荡。这种振荡与NREM睡眠N2阶段具有相同的特征。最近研究发现，右美托咪定非连续药物输注，仅夜间单次给药（1 μg/kg泵注40 min以上）也可保留正常的睡眠周期。

丙泊酚可能会提高睡眠障碍患者的术后睡眠质量。研究显示在ICU患者中，使用丙泊酚镇静的患者睡眠质量明显提高，与其他药物比较，患者术后的抑郁和焦虑评分也降低。但由于术后在普通病房使用丙泊酚的安全性存在争议，故尚未大规模推广应用。

褪黑素受体激动剂也可用于治疗睡眠‑觉醒障碍，其代表药物有雷美替胺、他司美琼及阿戈美拉汀等，被认为可能是治疗术后睡眠障碍的苯二氮卓类药物的有效替代品。研究认为，手术前后应用褪黑素可以改善睡眠质量，且术后早期没有明显的副作用。但2018年的一项Meta分析显示，褪黑素干预对腹腔镜胆囊切除术患者术后睡眠质量无显著影响。总之，该类药物尚并未被常规推荐使用，其有效性及安全性仍需进一步研究。

8 总 结     

全身麻醉和术后睡眠障碍之间的关系尚不清楚。详细了解患者的现病史、并存疾病、药物和手术治疗情况，识别危险因素并加以预处理非常重要。药物治疗虽然是有帮助的，但也可能出现一些副作用。电针技术等非药物治疗方法需要更多高质量的临床试验进一步研究其疗效。

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