乳头状尿路上皮肿瘤：临床、组织学和预后特征

第 2 章乳头状尿路上皮肿瘤：临床、组织学和预后特征

原发性膀胱肿瘤可分为两大类：扁平病变和乳头状病变。在本章中，我们回顾了膀胱非浸润性乳头状尿路上皮肿瘤：尿路上皮乳头状瘤、倒置性尿路上皮乳头状瘤、低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤 (PUNLMP)、非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌和非浸润性尿路上皮乳头状瘤高级别乳头状尿路上皮癌。以下是针对每个实体的讨论：临床特征、病因学、显微镜描述、辅助测试、分子改变和预后因素。

关键词：

倒置性尿路上皮乳头状瘤，非浸润性乳头状尿路上皮癌，低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤，乳头状尿路上皮肿瘤，PUNLMP

介绍

膀胱的非浸润性尿路上皮肿瘤可分为两类：扁平的和乳头状的。乳头状肿瘤可进一步细分为尿路上皮乳头状瘤、倒置尿路上皮乳头状瘤、低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤（PUNLMP）、非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌和非浸润性高级别乳头状尿路上皮癌。本章详细讨论了上述每个实体，包括它们的临床特征、病因学、显微镜描述、辅助测试、分子改变和预后因素。

尿路上皮乳头状瘤

尿路上皮乳头状瘤是一种具有乳头的肿瘤，其中包含由正常尿路上皮衬里的脆弱纤维血管核心。尿路上皮乳头状瘤是一种罕见的良性乳头状尿路上皮肿瘤，占非浸润性尿路上皮肿瘤的不到 4% (  1  )。它在广泛的年龄范围内都有描述，但患者往往更年轻，并且可见于儿童 (  2  )。确切的病因目前在很大程度上是未知的 (  3  )。据信，尿路上皮乳头状瘤与其他泌尿系统肿瘤具有相似的病因，包括吸烟 (  4  )、职业接触氯代烃、多环芳烃、芳香胺和砷 (  5  ,  6) ). 这些肿瘤是外生性病变，具有乳头状结构和正常厚度的尿路上皮（ 图 1A ）。扩张的淋巴管可见于纤维血管核。细胞垂直于基底膜时不应出现结构紊乱。通常存在伞形细胞，并可能显示核增大和多核化。

图1

乳头状尿路上皮肿瘤。A，尿路上皮乳头状瘤，尿路上皮厚度正常，无结构紊乱，细胞学无异常。B，具有内生生长模式的倒置尿路上皮乳头状瘤，尿路上皮组织成小梁并吻合 （更多...）

在细胞学上，尿路上皮细胞是平淡无奇的，没有异型性。无有丝分裂。诊断不需要免疫组织化学。这些病变仅在伞状细胞中显示 CK20 阳性表达，类似于正常尿路上皮的表达（ 表 1 ）。MIB-1 增殖通常很低 (<5%) (  1 )。尿路上皮乳头状瘤具有FGFR3突变 (  7  )。尚未描述涉及TP53的改变。尿路上皮乳头状瘤的复发率从 8% 到 14% 不等，进展为癌症的比率低于 1% (  1  ,  2  ,  8 ). 对于非肌层浸润性膀胱肿瘤，WHO/ISUP 组织学分级与生物学行为相关；较高级别的肿瘤复发和进展的可能性较高。在 WHO/ISUP 分级系统的不同迭代中，乳头状瘤被认为是一种良性肿瘤，具有良好的临床过程。

表格1 乳头状尿路上皮肿瘤的预期免疫特征。

Table 1Expected Immunoprofile of Papillary Urothelial Neoplasms

Entity

Immunoprofile

倒置性尿路上皮乳头状瘤

倒置性尿路上皮乳头状瘤是一种非侵袭性尿路上皮肿瘤，具有内生性或倒置生长模式，无细胞学异型性或极少细胞学异型性。这是一种罕见的良性实体。内翻性尿路上皮乳头状瘤（ 图 1B ）很少见，占膀胱所有尿路上皮肿瘤的不到 1% (  1  )。患者通常在 50 至 60 岁就诊，并且男性比女性更容易患病（比例为 5.8 比 1）(  9  ,  10  )。最常见的临床表现包括血尿和不太常见的下尿路梗阻症状。最常见的部位是膀胱颈、三角区、侧壁和后壁 (  1 ). 在膀胱镜检查中，它们可能表现为表面光滑的凸起息肉样病变。治疗方法是经尿道手术切除。病因与其他尿路上皮乳头状肿瘤相似，包括吸烟、职业接触氯化烃、多环芳烃、芳香胺和砷 (  4  –  6  )。

在组织学上，这些肿瘤表现出尿路上皮的小梁和吻合索，内生生长模式内陷到固有层中（ 图 1B ）。可以看到基底细胞层的外围栅栏化。应该与基质有一个光滑的界面。尿路上皮厚度正常，无细胞结构异型。诊断不需要免疫组织化学。这些肿瘤通常为 CK20 阴性且显示低 Ki-67 增殖指数（ 表 1 ）。在倒置性尿路上皮乳头状瘤中报道的遗传改变包括：FGFR3突变、9p 缺失、9q 缺失、17p 缺失和HRAS突变 (  11  –  13 ). 对于非侵入性尿路上皮肿瘤，WHO/ISUP 组织学分级是一个强有力的预后因素。与传统的尿路上皮乳头状瘤一样，内翻性乳头状瘤被认为是良性肿瘤，未指定 WHO/ISUP 组织学分级。这是一种良性肿瘤，报告的复发率低于 1% (  1  )。

低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤

低度恶性潜能尿路上皮乳头状肿瘤 (PUNLMP) 是一种尿路上皮增厚且细胞学异型性极小的乳头状尿路上皮肿瘤。PUNLMP 是一种罕见的肿瘤，患病率约为每年每 100,000 人中有 3 例 (  1  )。有很强的男性优势，男女之比为5：1；平均患者年龄为 64.6 岁 (  3 ). 临床表现通常是肉眼或镜下血尿。大多数病例的尿液细胞学检查结果为阴性。在膀胱镜检查中，可以看到单个或多个大小不一的腔内膀胱乳头状肿块。PUNLMP 最常见的位置是膀胱的侧壁和后壁，尽管它可能存在于具有尿路上皮的泌尿道的任何地方。治疗选择是通过经尿道切除术进行手术。病因与其他乳头状尿路上皮肿瘤相似。具体因素包括吸烟 (  4  )、职业接触某些化学物质，如氯化碳氢化合物、多环芳烃、芳香胺和砷 (  5、6  ) 。

在组织学上，PUNLMP 是具有更厚和/或更多细胞尿路上皮的乳头状肿瘤（ 图 1C ）。该架构没有顺序或极性丢失 (  14  –  18  )。细胞学是均匀和单调的，细胞看起来彼此相似。与正常对应物相比，可能存在一些核拥挤和轻微增大。核仁不明显，染色质分布均匀。有丝分裂活动应极为罕见且仅限于基底层 (  1  )。也可能出现倒置形式（ 图 1D ). PUNLMP 的诊断不需要免疫组织化学。一些非复发性病变可能显示 FGFR3 强阳性染色模式、CK20 表面染色和低 MIB-1 增殖指数（ 表 1 ）（ 14 ）。PUNLMP 中的遗传和细胞遗传学变化包括FGFR3突变、TERT启动子突变和 9 号染色体缺失 (  1  ,  15  ,  16  )。核表达TP53的肿瘤与早发性疾病（年龄小于 45 岁）相关（ 17 ). WHO/ISUP 组织学分级是非肌肉浸润性尿路上皮肿瘤的重要预后因素。文献中很少有研究专门针对 PUNLMP 的预后因素进行研究。最近的一项研究表明，PUNLMP 的复发率为 18%，进展率为 2% (  18 )。然而，这些病变有良好的结果 (  1  )。由于存在复发风险，患者通常需要进行长期随访 (  19  )。

非侵入性低级别乳头状尿路上皮癌

非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌具有低级别结构和细胞学异常。重要的是不存在高级特征和通过基底膜的侵入。低级别乳头状尿路上皮癌的发病率为每年每 100,000 人中有 5 例 (  3  )。男性更易患病（男女比例为 3:1），中位年龄为 70 岁 Lynch 综合征患者可能表现为早期和低度疾病 (20  ) 。大多数病变位于膀胱的侧壁和后壁。无痛肉眼或镜下血尿是最常见的临床表现。出现肉眼血尿的患者可能患有更晚期的疾病 (  21 ). 患者最初可通过膀胱镜检查、CT 尿路造影、超声或尿液细胞学进行诊断。腔内肿块、肾积水或充盈缺损可在影像学上检测到 (  22  )。治疗选择包括经尿道手术切除和膀胱内治疗，例如卡介苗或丝裂霉素 C (  23  )。吸烟与低级别乳头状尿路上皮癌有关 (  4  )。其他病因包括职业接触某些化学物质，如氯化烃、多环芳烃、芳香胺和砷 (  5  ,  6  )。

在组织学上，低级别乳头状尿路上皮癌具有由肿瘤性尿路上皮衬里的纤维血管核心（ 图 1E ）。细长的乳突通常显示出最小的分支或融合。在低倍率下，该架构看起来大多是有序的。在更高的放大倍数下，可以看到轻微的极性丢失和一些轻微的细胞学多形性。细胞大小可能略有不同，但没有明显的核肥大或核多形性。核轮廓可能略微不规则。可以看到有丝分裂，通常位于尿路上皮的下半部分（ 图 1F ). 不应有非典型的有丝分裂数字。也可能存在具有内生和外生成分的倒置生长模式。免疫组织化学并不常规用于低级别乳头状尿路上皮癌的诊断。GATA-3 在 97.5% 的乳头状尿路上皮肿瘤中呈阳性 (  24  )。这些病变可以在 p63、高分子量细胞角蛋白、基底层中的 CK5/6 和 CK7 中显示阳性染色 (  25  –  28  )。据报道，STAG2 在上尿路尿路上皮恶性肿瘤中呈阴性染色 (  29  )。林奇综合征相关肿瘤中可能会丢失错配修复蛋白（ 表 1 ）。

低级别尿路上皮癌发病机制的第一步涉及 9 号染色体的丢失，随后导致正常尿路上皮增生。进一步的遗传改变，如FGFR3突变，然后激活下游促有丝分裂活化蛋白 (MAP) 激酶通路，导致低级别乳头状尿路上皮癌的进一步发展 (  15  )。TERT启动子的突变已被证明存在于 50% 的低级别乳头状尿路上皮癌中；这些更可能与FGFR3突变肿瘤有关 (  16  )。STAG2,一个凝聚复合基因，已被证明在 32% 至 36% 的低级别和低肿瘤阶段病变中具有失活突变 (  29  )。其他遗传改变包括CCND1 突变、 11p 染色体丢失、PIK3CA突变和 microRNA 改变 (  30  )。还报道了通过选定肿瘤抑制基因的启动子高甲基化进行的表观遗传沉默 (  31  )。低级别乳头状尿路上皮癌的不良预后因素，超出 WHO/ISUP 组织学分级，包括多灶性疾病、肿瘤大小和伴发的尿路上皮原位癌 (  1  ,  23) ). 多灶性疾病与疾病进展和较高的疾病相关死亡率有关。原位尿路上皮癌与较高的复发率相关。高 MIB-1 增殖指数与不良预后相关 (  32  )。FGFR3 和 PIK3CA相关肿瘤的突变显示较低的复发率 (  33  )；而具有PTEN缺失的肿瘤显示复发率增加 (  34  )。

非侵入性高级别乳头状尿路上皮癌

非浸润性高级别乳头状尿路上皮癌是具有乳头状结构和中度至重度细胞结构紊乱的尿路上皮肿瘤。没有侵入基底膜。男性比女性更易患病（男女比例为 6 至 8:1），患者的平均年龄为 70 岁 (  1  )。这些病变最常见于膀胱的侧壁和后壁；但它可能起源于泌尿道上有尿路上皮的任何地方。对于肾盂引起的病变，85% 为乳头状，66% 为高级别 (  35  )。患者通常表现为间歇性、无痛性血尿；肉眼血尿与病理分期较高的疾病有关 (  21 ). 高级别乳头状尿路上皮癌与侵袭的高进展率相关。患者通过膀胱镜检查、CT 尿路造影、超声或尿液细胞学等成像方式进行诊断。膀胱镜检查可见单个或多个外生性病变。成像通常显示充盈缺损、肾积水或管腔内肿块 (  22  )。治疗方案包括手术经尿道切除肿瘤、卡介苗膀胱内免疫疗法或丝裂霉素 C 或噻替哌膀胱内化疗。类似的病因与高级别和低级别非浸润性乳头状尿路上皮癌有关：吸烟（ 4 )、职业接触氯化烃、多环芳烃、芳香胺和砷 (  5  ,  6  )。

非浸润性高级别乳头状尿路上皮癌显示具有实体至融合结构的复杂乳头（ 图 1G 和 H ）。肿瘤性尿路上皮线纤维血管核心。在低功率下，结构紊乱和核多形性是可见的。肿瘤细胞趋于拥挤和重叠，伴有上皮细胞内聚力异常和部分剥脱。细胞核增大，染色质不规则且粗糙。可存在明显的核仁。有丝分裂活动可能很活跃，并且可以发现非典型形式。也可以看到具有内生和外生模式的倒置生长模式 (  36  )。

重要的是要注意可以发现并发的低级别病变 ( 图 1I  )。分级异质性很常见，并且可以在多达三分之一的非浸润性乳头状尿路上皮癌中发现 (  37  ,  38  )。病变的等级是根据确定的最高等级的成分分配的。普遍接受的方法是，如果识别出至少 5% 的高级组织学，则将病变指定为“高级”(  39  )。如果病变包含少于 5% 的高级别，则将其报告为低级别肿瘤，并对存在的高级别成分进行量化。这很重要，因为此类肿瘤在预后上可能更类似于低级别肿瘤（ 38  ,  40 ); 然而，这仍然存在争议 (  41  ,  42  )。非侵入性高级别乳头状尿路上皮癌的诊断不需要免疫组织化学。这些病变对 GATA3、CK5/6、CK7、CK20、高分子量细胞角蛋白和 p63 呈阳性（ 表 1 ）。与低级别病变相比，高级别乳头状尿路上皮癌可以增加 p53 和 MIB-1 表达 (  43  )。一部分高级病变将显示 CK5/6 染色缺失 (  44  )。

非浸润性高级别尿路上皮癌具有涉及TP53基因或CDKN2A基因的遗传或表观遗传改变。据报道，70-80% 的非浸润性尿路上皮癌都存在TERT体细胞突变(  1  )。已报道PIK3CA、TSC1、HRAS、APC基因突变。还鉴定了通过选定肿瘤抑制基因的启动子高甲基化进行的表观遗传沉默 (  31  )。MicroRNA 的变化和 9 号染色体的丢失已被描述 (  30  )。

WHO/ISUP 组织学分级是非浸润性高级别乳头状尿路上皮癌的重要预后因素 (  45  )。核间变的存在与疾病进展和更快的复发相关 (  1  )。其他不良预后因素包括多灶性疾病和伴发的尿路上皮原位癌 (  1  )。多灶性疾病与疾病进展和较高的疾病相关死亡率有关。原位尿路上皮癌与较高的复发率相关。高 MIB-1 增殖指数与不良预后相关 (  32  )。具有PTEN缺失的肿瘤显示出增加的复发率 (  34  )。肿瘤与TP53和RB突变的预后较差 (  46  )。

结论

乳头状尿路上皮肿瘤是外科病理学家经常遇到的泌尿生殖系统标本。熟悉和了解临床特征、病因、组织学表现、相关辅助检查、分子改变和预后对于做出正确诊断和指导适当的临床管理很重要。本章简要概述了目前已知的关于乳头状尿路上皮肿瘤的知识。

参考

Barber N, Ali A, editors. Urologic Cancers [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 Sep 12. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK585977/ doi: 10.36255/exon-publications-urologic-cancers