临床决策（2023.2.15）：肺外周部位的浸润性腺癌手术方式之纠结--浸润就需切肺叶吗？

手术病例分享：

前言：肺结节临床发现的真是太多了，而多原发早期肺癌的比例也很高，所以早期肺癌行标准的肺叶切除加淋巴结清扫的手术方式越来越受到挑战。不管JCOG0802、0804，抑或近期发表的CALGB140503等试验，还有更多的其他相关文章都试图在解答周围型早期肺癌是否可以用亚肺叶切除替代传统标准肺叶切除。但遗憾的是，直到目前，主流的观点仍是浸润性腺癌多选择肺叶切除加淋巴结清扫，而亚肺叶切除在原位癌与微浸润性腺癌上有更多医生接受。近日，我试图通过不同的浸润性腺癌的几个病例，来表达我们自己的想法与观点。因为随着多原发肺癌的比例增高，更具个体化、个性化的手术方式应该势在必行，否则早期浸润性腺癌就切肺叶，将为后续再检出肺癌的治疗带来非常大的不利，可如果不加区别的选择亚肺叶切除，又怕影响治疗效果，那也是不合适的，如何做好这道选择题，是摆在我们所有胸外科医生面前的、没有标准答案的考试题。

基本情况：

患者某A，女性，56岁，检查发现右肺结节20余天入院。没有呼吸道症状，肿瘤筛查指标正常。

影像展示与分析：

平扫上病灶出现，磨玻璃密度，轮廓清。

密度较主，边缘不平滑，局部似有毛刺。

此层面病灶像实性，但不是特别密实。有微血管征（桔色箭头）、有浅分叶（砖色箭头）、有细支气管通气征的样子（黄色箭头）、整体轮廓清（红色箭头）。边缘毛糙。

表面不平有毛刺样。

病灶部分为磨玻璃密度，部分为偏实性密度，表面不平毛刺。微血管可见，实性成分明显。

此层已经基本上是磨玻璃密度了，当然浅分叶、细毛刺等仍明显，局部仍有偏实性成分。

病灶边缘不平毛刺、磨玻璃成分明显、浅分叶明显。整体轮廓清。是典型的恶性影像表现。

浅分叶（砖色箭头）、磨玻璃成分（绿色箭头）、毛刺征（紫色箭头）、血管进入（桔色箭头）以及血管弯征、整体轮廓清，内部密度不均。

毛刺与微血管。

毛刺征明显。

边缘区域磨玻璃密度。

靶扫描重建见病灶是混合磨玻璃密度，偏实性成分偏一侧，而且实性部分不是特别密实。有血管进入病灶。

灶内血管穿行，磨玻璃成分明显。

血管进入，实性杂乱密度，灶内血管穿行，整体轮廓清。

血管进入与穿行，并在灶内分支。细支气管于实性区域内显示通气征。

上图显示病灶混合磨玻璃密度，毛刺征（紫色箭头）、偏实性成分（粉色箭头）、磨玻璃成分（绿色箭头）、整体轮廓清（红色箭头）、血管进入并消失于偏实性成分中（桔色箭头）。这是非常典型的浸润性腺癌表现。

临床决策：

右上叶混合磨玻璃结节，具备诸多恶性影像特征，是非常典型的浸润性腺癌影像表现。诊断没有悬念，但对于怎么选择手术方式值得探讨考虑。病灶的位置能够先行楔形切除以确定病理的诊断，若确实报浸润性腺癌，要不要切上叶并清扫淋巴结？我们同样先来看指南：

标准术式是解剖性肺叶切除加淋巴结清扫。这是最为正确的原则，而且是1类推荐，但我们反复说了，不在肺叶中央的，早期肺癌，切肺叶可惜！那么肺段切除的话，要示GGO成分或倍增时间大于400天。由于检查发现时间不足，无法确定400天这个条件；GGO成分倒是有，但目前仍大多数医生的选择仍是浸润性腺癌切肺叶。楔形切除的话要实性成分小于0.5厘米，或病理为AAH、AIS或MIA。但这个病例显然应该是浸润性腺癌的，不大可能是腺体前驱病变工MIA。不过有JCOG系列研究以及近日的CALGB140503等试验表明早期即使浸润性腺癌亚肺叶切除仍非常好的预后。我们来看手术标准的确立以及部分研究的探索：

传统金标准：肺叶切除加淋巴结清扫成为肺癌外科治疗的基石，导致了前些年许多的原位癌、微浸润性腺癌都被正确的进行了肺叶切除

早在1995年Ginsberg教授回顾性比较了≤3cm T1N0非小细胞肺癌(NSCLC)手术方式对生存的影响，结果显示肺叶切除组患者的RFS和OS优于亚肺叶切除组，肺叶切除成为浸润性肺癌手术方式的“金标准”。

JCOG0201:直接导致了一定程度绕开术中冰冻切片决定手术，而是从影像学判断肿瘤侵袭性（恶性程度高低），影响手术方式改变，进行撼动早期肺癌肺叶切除的相关研究

对于≤2 cm且实性肿瘤比率(CTR)≤0.25的肿瘤，诊断非侵袭性腺癌特异性的点估计为98.7%。因此，JCOG肺癌研究小组将这种放射学表现定义为影像学非侵袭性肺癌。

JCOG0201试验表明了影像学特征可较为准确预测非浸润性腺癌，且当肿瘤小于等于3厘米、CTR小于等于0.5时，预后良好，可能可从亚肺叶切除中获益；而实性结节则预后差于混合磨玻璃结节。

JCOG0804：在2厘米以内，CTR小于等于0.25的肺结节中确立亚肺叶切除的重要地位

研究对象：薄层CT最大肿瘤直径≤2.0cm且CTR≤0.25的肺癌患者。该研究中楔形切除占8成，除非遇到明显异常淋巴结，楔形切除术不要求必须做淋巴结活检。

JCOG0804研究结果表明对于小于或等于2厘米，CTR小于等于0.25的患者，切缘保证阴性情况下，近100%的5年无复发生存率。所以对此类病粉推荐亚肺叶切除作为首选术式（包括楔形切除与肺段切除）。

JCOG0802：在2厘米以内，CTR大于0.5的肺结节中确立肺段切除的地位

入组条件：

CTR＞0.5（非惰性实性为主肺肿瘤），直径≤2cm的IA期（7th TNM）NSCLC

注：由于研究期间修改过CTR入组条件，研究也入组了136例CTR≤0.5的病例。

基线数据：

入组人数：一共1319位病人参与筛选入组，成功入组1106人。

分组：肺段组552人（实际529人），肺叶组554人（实际576人）。

其中：422例为70岁以上，968例为腺癌，923人为病理IA期，中位直径为1.6厘米，553人为全实性结节。

病理特征方面：1038人淋巴结阴性，33人为pN1，32人为pN2。R0切除1099人，R1切除3人，R2切除2人。

术后辅助治疗：肺叶组有67人，肺段组44人。

生存分析结果：

中位随访时间为7.3年（根据实际治疗模式或根据研究方案也类似）：

5-yOS，肺叶vs肺段为91.1% vs 94.3% 

5-y RFS，肺叶 vs 肺段为87.9% vs 88.0% 

结论：肺段切除术组患者总生存优于肺叶切除术组；而两组无复发生存率无明显差异。

再来看最新的CALGB140503研究：

北京时间2023年02月09日，国际知名期刊《The New England Journal of Medicine》在线发布了一项美国的Ⅲ期随机对照研究CALGB140503研究结果。

这是一项比较肺叶切除和亚肺叶切除治疗早期外周型非小细胞肺癌的多中心、非劣势的Ⅲ期临床试验（CALGB140503），该研究纳入2007年6月至2017年3月的临床分期为T1aN0且术中确认淋巴结阴性并接受亚肺叶切除或肺叶切除的697名非小细胞肺癌患者。其中，随机接受亚肺叶切除术340例，肺叶切除术357例，中位随访时间为7年。主要结果表明，亚肺叶切除术后5年无病生存率为63.6%，肺叶切除术组5年无病生存率为64.1%，亚肺叶切除术在无病生存率方面不劣于肺叶切除术。且两组在总体生存率方面也无明显差别(死亡风险比为0.95；95%可信区间为0.72-1.26)。同时，在局部区域或远处复发的发生率方面，亚肺叶切除术后局部复发率略高于肺叶切除术后(13.4%比10.0%)，但差异无临床意义。远处复发同样也无明显差异。在肺功能方面，研究结果证明在术后6个月，亚肺叶切除组有更好的肺功能。肺叶切除术后预计FEV1百分率较基线的下降幅度大于亚肺叶切除术，肺叶切除术后预计用力肺活量百分率的下降幅度大于亚肺叶切除术组。此外，该研究共记录了101例与肺癌相关的死亡(亚肺叶切除组46例，肺叶切除组55例)，其他原因死亡93例(分别为48例和45例)。两组因肺癌和其他原因死亡的累积发生率相似。根据上述结果，作者得出结论，对于肿瘤直径小于或等于2 cm且经病理证实为肺门和纵隔淋巴结阴性的T1aN0M0周围型非小细胞肺癌患者，亚肺叶切除术的生存率不亚于肺叶切除术。无论是解剖肺段切除还是楔形切除，亚肺叶切除都是一种有效的非小细胞肺癌治疗方法。CALGB140503研究在肺癌的外科领域无疑重磅的。对亚肺叶切除可能存在复发率升高的问题而言，CALGB140503消除了我们的疑虑。同时证明规范术中淋巴结分期的楔形切除或肺段切除的潜在优势，以及亚肺叶切除在肺功能保护方面的优越性。研究更是对JCOG0802研究的补充。CALGB140503研究规定需要通过术中冰冻病理证实右侧肺癌的4、7、10站淋巴结和左侧肺癌的5/6、7、10站淋巴结阴性方可进入随机化程序。根据JCOG0802研究结果，肺段切除术局部复发的患者比例为 10.5%，肺叶切除术为 5.4%（p=0.0018）。由于JCOG0802研究很大一部分肺段手术患者没有进行系统的淋巴结清扫，这可能就是JCOG0802研究中肺段切除术局部复发的患者比例明显高于肺叶切除术的原因。在CALGB140503研究之后，或许对于存在实性成分或者实性为主的周围型小结节病灶，规范的亚肺叶切除可以作为一种治疗选择，意向性楔形切除在一定程度上得以正名，但是该研究没有提及楔形切除术与肺段切除术在患者局部复发是否具有显著差异。需要更多的研究来探讨亚肺叶切除尤其是楔形切除术的潜在价值。

最后结果：

经过充分的沟通，患方选择楔形切除加肺门及纵隔淋巴结采样。我们为其进行单孔胸腔镜下右上叶部分切除加淋巴结采样术。下面是标本的样子：

病灶还淌有指甲盖大，而且从大体标本上也显示了其实性成分与磨玻璃成分致密性的不同，实性部分更白，更密实。

术后病理示浸润性腺癌，腺泡型60%，贴壁型40%，未见STAS现象，也无脉管侵犯或胸膜累犯，切缘阴性。淋巴结采了7枚，其中N1为3枚，N2为4枚均阴性。Ki-67为5%（+）。其实也从侧面说明含贴壁成分的低侵袭力。部分切除加淋巴结采样可能是较为合适的术式。

感悟：

其实已经有许多研究认为，早期肺癌的亚肺叶切除术式不亚于肺叶切除，尤其是含磨玻璃成分的，但仍许多医生对楔形切除与抱有怀疑态度，而觉得肺段切除更容易接受。但就如我反复说的，如果楔形切除不够（肺内淋巴结有转移），那么肺段切除也是不够的。况且近日的CALGB140503研究，对意向性楔形切除在一定程度上有了正名的意义。只要对病人更有利，就值得去沟通、去个体化选择手术方案。