冷肿瘤变热肿瘤以改善免疫治疗反应

分享一篇综述，关于如何将冷肿瘤变热肿瘤（from cold to inflamd）以改善免疫治疗反应

以免疫检查点抑制剂（CPI）为代表的免疫治疗药物在临床的广泛使用彻底改变了许多肿瘤疾病的治疗前景，随着适应症的不断扩大，免疫治疗药物已经被用于胃癌、肝癌、肺癌、结直肠癌等多个癌种的治疗。虽然免疫治疗已经让很多患者获益，但是这部分幸运儿仍然是少数，数据显示，仅有10%~58%（因瘤种而异）的患者能够对免疫治疗产生应答，这种应答的差异可以部分归因于异质性的肿瘤微环境所导致的肿瘤免疫逃逸机制。

肿瘤免疫微环境分型

根据对免疫检查点抑制剂应答效率的不同，基于T细胞的浸润情况，有研究将肿瘤免疫微环境分为3种不同的表型，分别是免疫沙漠（immune-desert）型、免疫排斥（immune-excluded）型和免疫炎症（immune-inflamed）型，前两种也称为“冷肿瘤”，是对CPI治疗不敏感的非炎症性肿瘤。而最后一种称为“热肿瘤”，免疫炎症表型，被T细胞深度浸润，显著响应CPI。

免疫浸润由肿瘤部位的所有免疫细胞组成，可包括一系列免疫细胞类型，如T细胞和巨噬细胞、NK细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肥大细胞、中性粒细胞、B细胞和树突状细胞（DC），以及由淋巴新生形成的三级淋巴结构（TLS），包括B细胞，T细胞、DC和淋巴管（图1）。

图1：免疫表型的关键细胞参与者

在免疫表型之间的相互作用中起CPI反应作用的主要细胞包括：效应T细胞、APC、CAF、MDSC、调节因子、T细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞以及细胞外基质。

预后的影响：通常具有高密度T细胞的肿瘤浸润是一个强有力且独立的预后指标。

显著的淋巴细胞浸润与良好的预后相关，如黑色素瘤、前列腺癌、结直肠癌（CRC）和乳腺癌。在这些肿瘤治疗的指南共识中，最近引入了免疫评分系统。免疫评分Immunoscore是通过专用软件报告肿瘤样本预设区域（肿瘤区和浸润性边缘）中CD3+和CD8+免疫细胞密度的百分位数，与常规的临床、病理和分子生物标记物相比，免疫评分可提供更好的早期CRC预后。这些结果强调了适应性免疫浸润在肿瘤生物学中的重要作用。

相反，TME中的某些细胞类型可以同时具有抗肿瘤和促肿瘤作用。如巨噬细胞分为两种简化的类型：与急性炎症和抗肿瘤活性相关的M1巨噬细胞和在促肿瘤慢性炎症中招募的M2巨噬细胞。在许多癌症类型中，M2巨噬细胞浸润是一个不良预后指标。

肿瘤免疫表型的分类、特点及其与肿瘤的相关性

图2根据 T细胞的浸润情况将肿瘤免疫微环境分为3种不同的表型，分别是免疫沙漠型（冷肿瘤）、免疫排斥型和免疫炎症型（热肿瘤）。

TME在肿瘤中心或侵袭边缘的免疫细胞数量以及与血管生成和血管生成相关的细胞因子、趋化因子和生长因子的表达方面显示出重要的变化。

免疫炎症表型

主要特征：存在大量免疫细胞，如CD4+和CD8+T细胞，通常伴有髓样细胞和穿透肿瘤实质的单核细胞；存在几种效应因子和促炎细胞因子，如I型和II型干扰素、IL-12、IL-23和IL-1β、TNF-α和IL-2，为T细胞活化和扩增提供了更有利的环境。

免疫炎症肿瘤与较高的肿瘤突变负荷相关。这一特征表明存在抗肿瘤免疫反应，但受到肿瘤的阻碍，所以需要CPI的介入。

对抗PDL1/PD1阻断剂的反应最灵敏。

免疫排斥表型

与免疫炎症表型相比，这种免疫表型的CPI应答率相对较低。

主要特征：与免疫炎症表型类似，在TME中存在大量免疫细胞。但免疫细胞的位置仅限于肿瘤巢周围的基质，表现出T细胞浸润不良或滞留在肿瘤外。

T细胞迁移是免疫应答的限制因素，涉及到几种机制：（1）趋化因子受体CXCR3的配体水平较低，导致细胞缺乏运输。（2）肿瘤内源性活性β-连环蛋白信号转导抑制BATF-3 DC的募集。这些细胞在T细胞启动和归巢功能中起着关键作用。（3）免疫排斥表型显示促进肿瘤细胞血管生成和血管生成的受体高表达，如血管内皮生长因子（VEGF）。这些特征导致了抗肿瘤免疫效果差。

免疫沙漠表型

对CPI几乎没有应答。

主要特征：TME中缺乏CD8+T细胞，反映出缺乏T细胞的启动和生成。

TME中存在一些免疫抑制细胞，如骨髓间充质干细胞和Tregs，可能在DC抑制中发挥作用。这些细胞和共刺激相互作用的破坏导致T细胞适当激活的缺陷。

在肿瘤细胞中，低肿瘤突变负荷和/或缺乏抗原释放导致肿瘤免疫原性差。这些特征导致了抗肿瘤免疫无效。

通过定义上述三种肿瘤表型并解读TME的每个组成部分在癌症生物学中的作用，有助于改善患者预后的特征和预测对CPI的反应。基于对CPI反应的巨大差异，如图3所示，将冷肿瘤表型转换为炎症表型是一种很有希望的治疗方法。

图3：免疫表型的显著生物学差异

定义冷肿瘤表型（左）和T细胞炎症表型（右）的主要细胞角色和分子相互作用。灰显细胞对相应的表型没有贡献。

CAF，癌症相关成纤维细胞；DC，树突状细胞；ECM，细胞外基质；CPI，检查点抑制器；M1，1型巨噬细胞；M2，2型巨噬细胞；骨髓源性抑制细胞；MHC，主要组织相容性复合体；pDC。浆细胞样树突状细胞；

冷肿瘤转变成热肿瘤的策略-促进抗原呈递

大多数肿瘤细胞对放疗敏感，会发生凋亡、坏死、自噬、有丝分裂突变或复制性衰老。有时会发生免疫原性细胞死亡（ICD），其中肿瘤抗原有效暴露。在ICD过程中，内质网应激蛋白钙网蛋白在肿瘤细胞表面的转运提供了一个“吃我的信号”，从而产生抗原正在加载。然后，该信号导致DC细胞成熟，随后激活抗原呈递细胞（APC）中促炎细胞因子如IL6和TNFα的产生。

此外，损伤相关的分子模式分子肿瘤细胞释放的DAMP可触发Toll样受体（TLR）等受体，并通过DC成熟激活适应性免疫。在下面在辐射下，正在死亡和应激的细胞可以释放细胞质三磷酸腺苷（ATP）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1，一种非组蛋白核蛋白）只需几分钟。ATP作为DC和单核细胞的“寻找自我”信号，导致DC中信号转导子和转录激活子1（STAT1）的激活和IFNγ的产生。HMGB1的释放通过触发TLR4和9激活DCs。此外，辐射可上调I类MHC并改善对细胞毒性T细胞的抗原呈递。最后，辐射刺激内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM），有利于白细胞进入转移部位。

图4：每种肿瘤表型的潜在治疗策略摘要

来源于：Of Studies

转自：医药速览 2022-09-24

打赏