男性雄激素性脱发

男性雄激素性脱发（MAA）是男性最常见的脱发形式，到30岁时影响50-50%的男性。MAA以高度可重复的模式发生，优先影响太阳穴，顶点和中额头皮。虽然MAA通常被认为是一种相对轻微的皮肤病，但脱发会影响自我形象，并且是某些男性焦虑和抑郁的主要原因。MAA越来越多地被确定为动脉僵硬和心血管疾病的危险因素。MAA的家族倾向和患病率的种族差异已得到充分认可，遗传约占易感性的80%。正常水平的雄激素足以导致遗传易感个体脱发。MAA的主要病理生理特征是毛周期发育的改变，毛囊小型化和炎症。在MAA中，生长期随着每个周期而减少，而休止期的长度保持不变或延长.

最终，生长期变得如此之短，以至于生长中的头发无法达到足够的长度到达皮肤表面，留下一个空的毛囊毛孔。毛囊小型化是雄激素性脱发的组织学标志。一旦竖发肌（围绕初级毛囊）与所有次级毛囊分离，并且初级毛囊经历了小型化和分离，脱发可能是不可逆转的。虽然许多男性选择不接受治疗，但美国食品和药物管理局（美国）批准外用米诺地尔和口服非那雄胺用于治疗MAA。这两种药物都可以防止进一步脱发，但只能部分逆转秃顶，并且需要持续使用以保持效果。

外用米诺地尔作为 2% 或 5% 溶液或 5% 泡沫耐受性良好。由于休止期毛发脱落，最初会加速脱发数周。轻微的不良反应包括头皮瘙痒、头皮屑和红斑。非那雄胺是 II 型 5 α 还原酶的有效选择性拮抗剂，不是抗雄激素。5α还原酶将睾酮转化为二氢睾酮（DHT）。DHT与头皮毛囊雄激素受体结合产生MAA。每日口服非那雄胺剂量 64 毫克可使头皮二氢睾酮减少 68%，血清二氢睾酮减少 5%。不良反应，包括性功能障碍（勃起功能障碍、低下、性快感缺失）并不常见，并且通常在不停止治疗的情况下消退。社交媒体和互联网论坛上报告了永久性的性不良反应;然而，真正的发病率尚不清楚。

度他雄胺抑制I型和II型90α还原酶，在改善年轻男性的头发生长方面可能优于非那雄胺。然而，度他雄胺组的不良性副作用比非那雄胺组更常见。将具有不同作用机制的药物组合可提高疗效。局部抗雄激素药物、前列腺素类似物、局部抗真菌药、生长因子和激光治疗都是MAA的新兴医学治疗方法，但缺乏必要的研究来证实其有效性和安全性。毛发移植包括从枕头头皮上去除毛发，然后重新植入秃顶和额头皮。使用现代技术，可以可靠地实现超过<>%的移植物存活率。这些治疗选择的组合现在可用于经历MAA的男性，并可能获得有利的美容效果。

介绍

男性雄激素性脱发（MAA，男性型秃发）是男性脱发的最常见原因。脱发是进行性的。末端毛发逐渐转化为绒毛以高度可重复的模式发生，剥落头皮并导致秃顶。虽然一定程度的雄激素依赖性脱发在青春期后普遍存在，但脱发的患病率足以证明秃顶的诊断随着年龄的增长而增加。双胞胎研究证实，脱发是一种遗传决定的现象。对太监的观察性研究已经确定了这种情况的雄激素依赖性。 MAA 的发病率主要是心理上的，尽管 MAA 与头皮黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的风险略有增加有关。MAA对受影响的个体有可变的社会心理影响，但过早的MAA更容易引起情绪困扰。据报道，MAA 与心肌梗死、高血压和高胆固醇血症的发病率增加有关。 外用米诺地尔和非那雄胺（5α还原酶II型抑制剂）是FDA批准的唯一MAA治疗方法。这两种药物都能阻止脱发的进展并刺激头发的部分再生。度他雄胺（双 5 α 还原酶 I 型和 II 型抑制剂）在 II 期试验中比非那雄胺更有效，但 III 期试验数据有限。毛发移植在美国被广泛使用，并利用供体枕毛的相对保留和雄激素抵抗性质。 对病理生理学、MAA 的遗传基础和雄激素作用的新见解可能有助于发现雄激素性脱发的其他治疗方法。

流行病学

汉密尔顿估计，30%至50%的男性在50岁时发展为MAA （1）。

许多西方研究表明，MAA脱发的发生率和模式存在种族和年龄相关差异 （2）。 据报道，MAA 的发病率和严重程度在高加索男性中比其他国籍的男性更常见。据观察，高加索人比蒙古人更频繁地出现高级脱发，并且发展得更早 （3）。

日本人MAA的发病比白种人晚十年。（4）黑人，东方人，美洲原住民和非裔美国男性比白种人 （ 1，5-7） 更有可能保留其额发际线，秃发更少和晚发性秃顶。在新加坡完成的一项人口研究支持，据报道，中国男性的MAA发病率较低 （8）。

MAA 的年龄患病率在许多研究人群中都有记录。在澳大利亚，对 1390 名年龄在 40 至 69 岁之间的男性进行了一项研究，以确定 MAA 的患病率和危险因素。顶点或完全秃顶的患病率（ 图1 ）（诺伍德汉密尔顿量表）随着年龄的增长而从31%（40-55岁）增加到53%（65-69岁）。在25-40岁的男性中，55%和31-65岁的男性中有69%发现额发际线后退 （9）。

在美国进行的一项调查报告称，53-40岁年龄组中中度或重度MAA的患病率为49% （10）。

据报道，随着年龄的增长，MAA的发病率也随年龄增长而增加，III型顶点受累最常见于第三至第七十年 代（11）。 据报道，MAA在新加坡男性中的患病率为63%，随着年龄的增长而增加，从32-17岁的26%增加到100岁后的80% （8）。

图1.男性雄激素性脱发模式。

MAA的社会心理影响

头发是个人自我形象的重要组成部分，其主要意义与社会化有关。因此，MAA的后果主要是心理上的。一些研究表明，秃顶患者的负面自我认知在西方 （12，13 ）和亚洲文化 （14） 之间似乎是一致的。MAA的负面影响经常被未受影响的人轻视或忽视 （15）。 然而，有证据表明，其他人的看法可能会加剧秃顶男性遭受的心理问题。韩国一项关于女性和非秃顶男性对秃顶男性的看法的研究发现，他们对MAA男性的负面看法与患者自己报告的心理社会影响相似 （14）。 值得注意的是，在超过90%的受访对象中发现秃头男性看起来不那么有吸引力。这种观点在女性中比在非秃顶男性中更常见。这种负面看法可能会进一步损害秃顶男子的社会功能。最近的一项研究证实，患有雄激素性脱发的患者抑郁和焦虑的患病率很高，他们经常使用回避性应对策略 （16）。

然而，重要的是要注意，大多数受影响的男性可以很好地应对雄激素性脱发，而对其心理社会功能没有显着影响。因此，那些寻求帮助的人可能会处于更大的情绪困扰中，并且对他们接受的任何治疗都不满意。最痛苦的秃顶男性是那些脱发范围更广的人，那些早发的人，以及那些认为他们的秃顶是渐进的（ 12）。 对于医生来说，重要的是要解决患者对脱发的情绪反应，包括愤怒，焦虑和抑郁，包括他们对病情影响的信念 （16）。

MAA和疾病关联

Cotton等人首先提出男性型秃发可能是心血管疾病的危险因素 （17）。 这随后得到了其他几项研究 的支持（18-21）。 最近的一项研究发现，至少具有3级顶点秃发的无症状年轻男性比头发状态正常的年轻男性具有显着更高的动脉僵硬风险 （22）。 然而，这些研究中的大多数是由非皮肤科医生进行的，没有纳入皮肤病学输入来确认MAA诊断。这些具有统计学意义但较弱的关联是在流行病学、队列和病例对照研究中发现的。30 岁之前受试者的严重早发性 MAA 可能与缺血性心脏病的高风险有关。在一项针对22，071名美国受试者的回顾性研究中，与额叶脱发相比，经历顶点秃顶的男性心肌梗死的发生率增加 （23）。 一项研究表明，与没有脱发的同龄男性相比，年轻男性的额叶男性型秃发与血清胆固醇水平升高和血压升高有关 （23）。 在女性型脱发的女性中也发现高血压发病率增加和醛固酮水平升高  （24，25）。 心血管疾病与MAA之间尚未建立明确的联系。高雄激素水平已被假定会导致MAA以及动脉粥样硬化和血栓形成，但一些数据显示秃顶与已确定的冠状动脉危险因素之间没有关联 （26）。

良性前列腺增生的发病率增加与MAA有关，MAA可能是该疾病的早期标志物 （27-29）。 然而，最近的一项研究表明，雄激素性脱发，良性前列腺增生，PSA水平和前列腺体积之间没有关系 （30）。 在各种研究中也发现前列腺癌与MAA呈正相关（31 ，31）。 一项大规模的澳大利亚病例对照研究发现，顶点秃顶与前列腺癌风险增加 50% 相关，11 年的随访数据表明，40 岁时的顶点雄激素性脱发可能是早发性前列腺癌风险增加的标志  （32，33）。 使用Medline和Cochrane数据库进行的一项荟萃分析表明，前列腺癌风险增加仅与顶点秃发有关，而其他模式似乎没有关联 （34）。 然而，在所有MAA模式中都发现了与高级别前列腺癌的关联，在60-69岁的男性中尤其显着。MAA与前列腺癌之间联系的关联和病理生理机制也有待建立，但可能涉及这些条件对二氢睾酮的双重依赖 性（35）。 一项病例对照研究（n=5）的荟萃分析表明，MAA男性患睾丸生殖细胞瘤（TGCT）的风险降低 （36）。 他们报告说，观察到具有统计学意义的关联，表明MAA可能成为TGCT风险的保护因素。睾丸癌是激素依赖性的，其发病率从青春期开始迅速增加，青春期晚期与睾丸癌的风险呈负相关。MAA和睾丸癌有一些生物学和流行病学风险因素，包括：衰老，遗传和雄激素影响。雄激素代谢途径遗传变异研究表明，黄体生成素受体的Ser312-Asn多态性与TGCT的相对风险降低有关（ 37）。 这些结论是基于有限数量的病例对照研究，需要进一步研究。 最近的研究表明，男性 COVID-19 的患病率、合并症和死亡率高于女性。对来自59个国家的254，11人的审查表明，男性SARS-CoV-2感染死亡率较高。MAA和更糟糕的Covid-19结局的可能建议导致几项研究审查了这种关联 （38-40）。 一项研究评估了 1，941 名入院的男性有症状患者的脱发严重程度，这些患者检测了 SARS-CoV-2 感染，其中包括 1，605 名阴性检测和 336 名阳性。脱发的分类是根据汉密尔顿-诺伍德量表（HNS）从英国生物银行数据中获得的。重度MAA（HNS 4-7）与较高的COVID-19检测阳性率显着相关 （41）。 此外，重度MAA的比值比高于其他重要危险因素，包括体重指数增加、高血压、血脂异常和糖尿病。然而，轻度和中度MAA（与无脱发患者相比）与COVID-19阳性增加没有显着相关性。该研究的主要局限性在于患者的MAA特征是基于自我报告的数据 （41）。 Wambier等人在最近的一项研究中描述了SARS-CoV-2通过跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）的感染性，这与雄激素敏感性有关 （42）。 此外，Goren 等人的前瞻性队列研究涉及 77 名因 COVID-19 入院的男性;与不使用抗雄激素药物的组相比，服用抗雄激素药物（度他雄胺、非那雄胺、螺内酯等）组的ICU入院率显著较低（1名患者中有12名;8%）（38名患者中有65名;58%）（ 43）。 最近的研究表明，高雄激素水平和低雄激素水平都可能导致COVID-19的严重病程 （44）。 组织二氢睾酮（DHT）水平升高见于MAA，良性前列腺增生和前列腺癌等高雄激素性疾病 （45）。 值得注意的是，Motopoli等人在118名前列腺癌患者中研究了雄激素剥夺疗法（ADT），并证明ADT可能对SARS-CoV-2感染具有保护作用 （46）。

病因学

遗传因素和雄激素在导致“雄激素”脱发中都起着关键作用。

遗传学和雄激素性脱发

MAA的家族倾向和秃发患病率的种族差异已得到充分认可 （5，47）。 双胞胎研究确定遗传约占秃顶倾向的80% （48）。 遗传因素改变了毛囊对循环雄激素的反应程度。那些有强烈倾向的人在青少年时期会秃顶，而那些易感性弱的人可能要到 60 多岁或 70 多岁才会秃顶。不到15%的男性在70岁 （49） 岁时很少或没有秃顶。奥斯本在1916年提出，秃顶基因在男性中表现为常染色体显性遗传方式，在女性中表现为常染色体隐性遗传方式 （50）。 Happle和Küster无法证明表型的双峰分布，明显未受影响和明显受影响的个体，这在常染色体显性遗传疾病中通常可见 （51）。 相比之下，他们观察到男性和女性的一系列表型似乎遵循正态分布。这一点，再加上秃顶风险随着受影响家庭成员数量的增加而增加的发现，与多基因遗传更一致。此外，他们指出，由于单基因缺陷引起的遗传性状的发病率很少超过1：1000，而多基因疾病更为常见，如雄激素性脱发。目前它是多基因遗传的概念得到了澳大利亚一项研究的支持，该研究检查了秃顶男性父亲秃顶的频率 （52）。 在81个父子关系中，5.52%的秃顶儿子的父亲有美容上显着的秃顶。这一数字大大超过了常染色体显性遗传模式的预期比例。同一作者还描述了男性型秃发与X染色体上雄激素受体基因多态性的关联 （53，98）。 雄激素受体基因限制性片段长度多态性[RFLP]几乎见于所有（1.92%）年轻秃头男性、老年秃头男性（3.77%），但仅在53%的非秃头男性中发现。这种多态性似乎是MAA发展所必需的，但它在非秃顶男性中的存在表明它是必要但不足以引起表型的（ <>）。 此外，在秃头男性中发现几个较短的三重重复单倍型的频率高于正常对照组。这些RFLP似乎与雄激素受体（AR）基因的功能变异有关。值得注意的是，雄激素受体基因位于X染色体上，X染色体从母亲传给男孩。然而，家庭研究表明，父亲和儿子之间的脱发相似，这不能仅用AR基因突变来解释。 这些数据表明，其他常染色体基因也可能对表型有贡献。一些研究已经检查了可能导致脱发的其他候选基因和染色体区域。 在5个家族中使用二态性基因内限制性片段长度多态性，对5号染色体上的1个α还原酶基因SRD5A5和2号染色体上的SRD2A828进行遗传关联研究，未能显示这些基因与MAA之间的关联 （53）。 然而，5α还原酶在MAA中的作用从其在睾酮代谢为二氢睾酮（DHT）中的作用以及5α还原酶抑制剂在治疗脱发中的作用是显而易见的。细胞色素p450α芳香化酶也被发现有助于雄激素性脱发。芳香化酶通过催化睾酮转化为雌二醇来减少卵泡内睾酮。芳香酶在秃顶和非秃顶头皮中的表达存在差异 （54）。 Yip等人认为芳香酶基因（CYP19A1）可能导致女性脱发 （55）。 Hillmer等人试图在MAA中鉴定新的易感基因 （56）。 在对95个家庭进行的全基因组扫描和精细映射连锁研究中，他们发现有强有力的证据表明3q26染色体上的MAA易感性位点 （56）。 这项研究无法证实或排除染色体11q22-q24、18p11-q22和19p13-q13在引起MAA中的相关性。Hillmer等人完成的另一项全基因组关联研究发现，20p11染色体上存在非常显着的关联，这表明20p11位点在尚未确定的雄激素非依赖性途径中起作用 （57）。 染色体7p21.1上的一个新的易感性变异表明HDAC9是男性型秃发的第3个候选基因 （58）。 最近在英国进行的一项全基因组关联研究使用了25，662个MPB病例和17，928个对照，发现了71个显着相关的位点，其中30个以前未被描述过。这些位点占MAA遗传力的38%，表明遗传结构的复杂性相对较低 （59）。

雄激素性脱发的基因检测

一种基于基因多态性的诊断测试，可以预测未来雄激素性脱发发展的机会（ 53，56）。 对于担心脱发的年轻患者，该测试可能有助于确定早期治疗开始的价值。 在男性中，基因测试可以通过报告X染色体上发现的雄激素受体基因是否存在特定变异来预测MAA的机会。变异雄激素受体基因引起毛囊对二氢睾酮的反应变化，导致头发生长周期的改变。阳性检测结果表明发生MAA的机会为70%，而阴性检测结果表明有70%的机会不发生MAA。该测试作为预测未来发生MAA的机会的筛查测试而不是验证性测试具有价值。 最近，已经开发了一种基因测试，旨在评估个体对非那雄胺治疗的反应。该测试基于雄激素受体基因的特定变异与男性对非那雄胺治疗产生反应的可能性的显着关联 （60）。 该测试提供患者在雄激素受体基因中的CAG重复长度评分。较短的CAG重复长度（<22）与患者使用非那雄胺治疗MAA获得显着益处的可能性更大相关。非那雄胺反应的基因检测有助于确定患者对非那雄胺治疗是否有轻微、中度或很好的反应。这些测试目前在临床实践中并不常规进行。

激素和雄激素性脱发

雄激素在男性型脱发中的作用已得到充分证实。美国解剖学家詹姆斯·汉密尔顿（James Hamilton）观察到，除非补充睾丸激素，否则阉割的男性不会发展MAA （61）。 血清雄激素，睾酮，硫酸脱氢表雄酮（DHEA）和游离睾酮水平的测量未能证明病例和对照组之间存在可重复的差异 （62）。 一项评估MAA和年龄匹配对照中不同荷尔蒙水平的研究测量了经历MAA的人皮质醇和雄烯二酮水平升高 （63）。 这项研究进一步表明，广泛的激素可能会影响雄激素性脱发。尽管头皮脱发和多毛症是女性雄激素过多症的基本特征，但几项研究未能证明女性雄激素水平升高 （64）。 因此，建议正常水平的雄激素足以导致遗传易感个体脱发。 观察到雄激素不敏感综合征和 5 α-还原酶缺乏症的太监患者不会秃顶，这表明 MAA 是由 DHT 激活滤泡雄激素受体诱导的  （65-67）。 受肯尼迪病影响的患者，雄激素受体基因功能异常，MAA的风险降低 （68）。 与非秃顶头皮相比，秃顶头皮中的DHT水平升高 （69）。 卵泡内雄激素过度活性也可能是局部因素的结果，包括雄激素受体数量增加，雄激素受体功能多态性增加，DHT局部产生增加以及DHT局部降解减少 （70）。 与性腺和肾上腺等经典类固醇器官类似，皮肤及其附属物，包括毛囊、皮脂腺和蜕皮腺/顶泌腺，都配备了雄激素合成和代谢所需的所有必要酶。5α还原酶通过睾酮在卵泡内转化为更活跃的代谢物DHT而起核心作用 （71）。 DHT以睾酮的5倍亲和力结合雄激素受体，并且其引起下游激活的能力更有效 （72）。 已经根据其不同的pH优化和组织表达模式对两种5α还原酶同工酶进行了表征 （73）。 1 5 型 α 还原酶在皮脂腺、表皮、内分泌汗腺、顶泌汗腺和毛囊中以免疫组织化学形式发现。在皮肤中，1 5型α还原酶的活性集中在皮脂腺中，与非痤疮易发区域相比，面部和头皮的皮脂腺活性显着更高。北方印迹研究表明，新生儿包皮角质形成细胞中含有丰富的1型mRNA，其次是成人面部皮脂细胞，枕毛细胞在真皮（DP）中的表达比胡须更强 （74）。 它也存在于肝脏、肾上腺和肾脏中。尽管1型酶的表达模式很广，但其生理功能尚不确定。免疫组织化学发现2型酶存在于真皮，外根鞘的内层，皮脂腺导管和头皮毛囊的近端内根鞘中 （75）。 它也存在于前列腺、睾丸和肝脏中。2型5α还原酶约占循环DHT的80%。 Hoffmann等人最近的研究表明，还有许多其他酶参与雄激素性脱发的发病机制。17-β-和3-β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）在真皮内具有2 5型α还原酶，在睾酮向DHT的卵泡内转化中起核心作用 （76）。 Fritsch等人认为，在正常状态下发现的一些同工酶的少量水平可能对疾病状态具有重要意义 （77）。 类固醇硫酸酯酶，3-β-HSD1，17-β-HSD3和1型5α还原酶是负责形成强效雄激素的主要类固醇酶，而17-β-HSD2，3-α-HSD和芳香酶似乎使过量的雄激素局部失活，以实现毛囊中的雄激素稳态 （77）。 分布在身体特定部位的人类毛囊似乎从青春期开始具有雄激素依赖性生长的遗传易感性。根据身体部位的不同，雄激素对人类毛囊的影响截然不同。雄激素刺激某些部位的头发生长，如胡须、腋窝和，并抑制遗传易感个体额头皮毛发的生长。Itami等人提出，第二信使系统确定雄激素敏感卵泡是否会通过小型化或增强来响应雄激素 （78）。 雄激素刺激培养的胡须真皮细胞导致胰岛素样生长因子 1 （IGF-1） 的转录增加和共培养角质形成细胞的生长增强。雄激素刺激来自秃顶头皮的真皮细胞导致抑制共培养角质形成细胞的生长。角质形成细胞的这种生长抑制是通过转化生长因子-β1（TGF-β1）介导的，该生长因子来源于MAA男性的真皮细胞，这表明TGF-β1是MAA的旁分泌介质 （79）。 已知胡须真皮细胞会分泌诱导生长的自分泌生长因子以响应睾酮，导致真皮大小增加以及毛囊和毛皮层增大。IGF-1已被确定为分泌细胞因子的主要成分 （80）。 头皮上的脱发以有序和可重复的模式进行，并且是每个毛囊内在因素的函数。体外实验表明，毛囊能够通过调节5α还原酶和雄激素受体的表达（ 81-83） 来自我调节对雄激素的反应。这种自我调节被假定产生雄激素受体数量和5α还原酶活性的可量化差异，这是在头皮的秃顶和非秃顶区域之间观察到的（ 54，81，82，84）。 这种内在调节在毛发移植实验中得到了最好的证明：枕毛在移植到顶点时保持对MAA的抵抗力，并且从顶点移植到前臂的头皮毛发以与供体部位附近的毛发相同的速度小型化 （85）。

病理 生理

在雄激素性脱发中，大的末端毛囊脱落并被小绒毛取代。头皮的三个区域优先受到影响：太阳穴，顶点头皮和中额头皮（ 图2 ）。在这些领域内，该过程是严格模式化的。双颞叶脱发始于前发际线，并在头皮上向后移动。顶点头皮上的脱发从中央开始，并向外辐射。在中额头皮上，毛囊小型化导致脱发模式，让人联想到圣诞树 （86）。 这三个区域没有受到同等影响，导致脱发模式的临床差异，一些男性秃顶更多到前面，而另一些男性秃顶更多。

图2.头皮区域。F-额叶 / M-中额叶 / T-镜腿 / V-顶点。 MAA 的 3 个关键特征是毛发周期动力学的改变、毛囊小型化和炎症。

毛发周期动力学和雄激素性脱发

头发脱落并周期性地更换。卵泡经历相应的生长、退化、静止和再生的循环阶段（ 图3 ）。生长期（生长期）持续3-5年 （87）。 由于头发伸长率相对恒定，每月1厘米，因此生长期的持续时间是最终头发长度的主要决定因素。在生长期结束时，退化阶段（催化）持续数周。随后的毛囊静止期（休止期）持续约3个月 （88）。 毛囊再生发生在生长期的第一周左右，一旦再生，生长期会持续到毛发达到其最终（可能是预定的）长度。

图3.正常的头发周期 - 每根休止期头发都被新的生长期头发所取代。

哺乳动物的毛发周期具有内在的节律行为，这受到系统性和局部因素的改变。人类有一个异步的头发周期，生长期的持续时间和头发的最终长度在身体的各个区域之间有所不同。许多分子信号，包括生长因子、核受体、细胞因子和细胞内信号通路，都参与控制毛发周期。IGF-1、肝细胞生长因子、角质形成细胞生长因子和血管内皮生长因子 （VEGF） 等生长因子可促进毛发周期的生长期。同样，转化生长因子-β（TGF β）、白细胞介素 1-α 和肿瘤坏死因子-α 可促进退行症的发作  （89）。 在雄激素性脱发中，生长期的持续时间随着每个周期而减少，而休止期的长度保持不变或延长;这导致生长期与休止期比的降低 （47）。 秃顶患者经常描述头发过度脱落的时期，在梳理或洗涤时最明显。这是由于休止期中卵泡数量的相对增加。由于头发生长速度保持相对恒定，因此生长期长的持续时间决定了头发的长度。因此，随着每个连续缩短的毛发周期，每个毛干的长度都会减少。最终，生长期变得如此之短，以至于生长中的头发无法达到足够的长度到达皮肤表面，留下一个空的毛囊毛孔。在MAA中，Kenogen期，滞后期或休止期毛发的延迟更换似乎持续时间更长，留下更高比例的空毛囊导致秃顶 （90，91）。 此外，在MAA中，kenogen（潜伏期）延长，减少头发数量并有助于秃顶过程 （90）。 在MAA中，苍白的毛发逐渐取代大的色素沉着的毛发。雄激素似乎通过抑制真皮干细胞因子（SCF）的产生来减少脱发，这在胚胎黑色素细胞迁移和延髓黑色素细胞色素沉着中很重要 （92）。

毛囊小型化

毛囊小型化是雄激素性脱发的组织学标志 （93）。 毛囊由间充质和外胚层成分组成。外胚层部分由表皮内陷到真皮和皮下脂肪组成。毛球包含产生毛干的毛发基质。间充质成分是真皮，一小群完全被毛球包围的特殊成纤维细胞。 与毛发周期动力学的变化有关，MAA中整个毛囊装置逐渐小型化（ 图4 ）。间充质衍生的真皮位于毛囊基部毛球的中间，调节上皮毛囊的许多方面，并确定产生的毛发类型 （94，95）。 由于真皮是维持和控制头发生长的核心，因此它很可能是雄激素介导的事件的目标，导致小型化和头发周期变化 （96-98）。 真皮大小与毛发基质大小之间的恒定几何关系表明，真皮的大小决定了毛球的大小，并最终决定了毛干产生 （99，100）。

图4.每个周期的头发逐渐小型化。

总细胞数量减少十倍以上可能是毛囊大小减少的原因 （101）。 这种减少发生的机制是无法解释的，可能是凋亡细胞死亡，角质形成细胞增殖减少（ 92 ），细胞移位伴细胞粘附丧失导致真皮成纤维细胞下降到真皮中，或真皮细胞迁移到与毛囊外根鞘相关的真皮鞘（ 100， 102）。  体外研究表明，人秃顶真皮细胞分泌抑制因子，影响人和啮齿动物真皮细胞的生长，以及延迟小鼠体内生长期发病的因素。这些抑制因子可能导致MAA中形成较小的真皮和较小的毛发（ 103）。 在转基因小鼠研究中，胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）对毛囊中的角质形成细胞增殖具有拮抗作用 （104）。 毛囊越小，毛发越细。毛干的口径从0.08毫米减少到0.06毫米以下。在秃顶头皮上，过渡不确定的毛发代表了全尺寸和小型末端毛发之间的桥梁 （105）。 MAA的传统模型显示卵泡小型化以逐步方式发生。这最近受到了质疑，现在人们认为，从末端头发到绒毛的过渡是一个突然的、大步长的过程。无论哪种方式，单个毛干的横截面积在整个完全发育的生长期中保持不变，表明毛囊及其真皮保持相同的大小 （105）。 因此，卵泡小型化发生在生长期之间，而不是在生长期内。雄激素效应的短暂窗口也可以解释临床反应和治疗开始之间经历的漫长延迟，因为任何药物干预只会在小型化点上起作用 （105）。 滤泡微型化留下了作为全尺寸毛囊的真皮残余物的石碑。这些石碑，也称为纤维束或飘带，从皮下组织向上延伸到旧的毛囊束到微型毛发，并标记原始末端毛囊的正式位置（ 106，107）。 Arao-Perkins 小体可见于滤泡石碑内有弹性污渍。Arao-Perkins 身体始于真皮颈部的一小簇弹性纤维。这些在退行期间聚集并保持在卵泡石碑的最低起源点。随着雄激素性脱发中生长期毛发的逐渐缩短，在石碑中可能会发现多个弹性团块，如梯子的梯级 （108）。 除了导致雄激素性脱发中纤维细化的毛囊小型化外，生长期的减少导致头发长度缩短，而休止期持续时间的增加会延迟再生。这导致毛发如此短而细，以至于它们无法达到足够的长度以到达头皮表面。 虽然斑秃也可见小型化毛发，但这种自身免疫性疾病可能通过治疗（例如皮质类固醇）完全可逆。相比之下，MAA在最好的情况下只是部分可逆的。差异的机制可能与竖毛肌和毛囊的附着有关，这将在本章后面讨论。

脱发模式

脱发有2种并发模式;宏观模式和微观模式。脱发的宏观模式是高度可重复的，头皮的某些区域优先受到影响。这最好在顶点头皮上看到，秃顶从中心焦点开始，脱发向各个方向放射状发展。有无跳跃性病变。毛发移植研究表明，这种模式不是由于局部信号或可扩散的化学物质，而是遗传印在毛囊中。即使将毛囊转移到远处，脱发的有序和系统进展也会保留。 脱发的微观模式是指头皮毛囊单位内的脱发模式 （109）。 与胡须毛发相反，头皮毛发以复合毛囊的形式存在，从单个毛孔中冒出 2 到 5 根毛发。这些滤泡单位内的小型化也是有序的，并导致每个毛囊单位的末端毛发数量减少，这可以通过皮肤镜检查证明（ 图5 ）。受影响的个体认为这是头发量的减少。当毛囊单位内的所有毛发都小型化时，额外的剥落头皮是可见的，并被受影响的个体视为秃顶。

图5.脱发不同阶段头皮的皮肤镜图像。

A）正常头皮，大多数毛囊单位有2-4根毛发。B）早期雄激素性脱发，毛囊单位中多发和单毛混合。C）晚期雄激素性脱发，大多数毛囊单位有稀疏和单毛。

炎症

研究表明，炎症是MAA的一个特征，尽管它在疾病发病机制中的重要性是有争议的。活化的T细胞浸润滤泡漏斗的下部已在头皮活检中得到证实 （110）。 中度毛囊周围淋巴组织细胞浸润，可能伴有同心层的毛囊周围胶原沉积，存在于约40%的雄激素性脱发病例中，但只有10%的正常对照（ 107）。 偶尔可见嗜酸性粒细胞和肥大细胞。在某些情况下，细胞炎症变化也发生在下卵泡周围，偶尔涉及滤泡石板。在秃顶和非秃顶头皮之间观察到炎症浸润的显着差异 （111）。 许多研究人员 （108，111，112） 很好地描述了毛囊上部周围适度程度的慢性炎症。

疤痕

脱发的不可逆性、纤维束的组织学证据以及MAA和扁平苔藓之间的组织学相似性表明了缓慢炎症瘢痕形成过程的可能性 （113）。

组织病理学

MAA 很少需要组织学诊断。对于诊断不明确的患者，4mm 打孔顶点头皮活检是理想的标本。水平头皮活检比垂直头皮活检具有更多的诊断信息 （107）。 三重水平活检显示诊断准确率为98%，而女性雄激素性脱发的单次活检为79% （114）。 头皮活检的主要特征是末端生长期毛发计数减少。末端毛发数量的明显减少是由于终发毛逐渐被继发性假绒毛取代，并伴有残余血管纤维化束 （112）。 末端毛发与绒毛的比例从大于6：1变为小于4：1。此外，生长期与休止期的毛发比例从 12：1 降低到 5：1 （107）。 Messenger等人报告说，在女性型脱发的女性中，随着脱发严重程度的增加，绒毛囊数量增加，这表明末端毛囊确实小型化 （115）。 考虑到毛囊小型化是雄激素性脱发发作和发展的关键点，头发直径的多样性是组织学上的一个重要特征，反映了小型化的不同阶段，这与临床毛径多样性准确相关 （116）。

竖立毛肌和雄激素性脱发

毛发作为毛囊单位存在，每个毛囊单位由3-5个末端毛发组成，由单个树化竖毛肌（APM）滋养，其围绕初级毛囊圆周附着，与其他毛囊（ 103，109） 有可变的附着。Yazdabadi等人的一项研究表明，在MAA和女性型脱发中，毛囊小型化是不可逆的或仅部分可逆的，直立毛皮肌与绒毛囊的附着持续丧失（ 图6 ）。这与潜在可逆的斑秃形成对比，其中直立皮肌与小型化的次级绒毛囊保持接触（ 图7 ）。该研究表明，APM和卵泡单元之间的持续接触预测了小型化的可逆性 （117）。 最近关于雄激素性脱发的发病机制和机制的命题表明，在MAA的早期阶段，竖毛肌仍然附着在初级卵泡上，但在某些卵泡单位中失去了对许多退化的次级卵泡的附着 （93）。 随着进一步的小型化和脱落，患者可能会首先注意到头发密度的变化并抱怨稀疏。一旦竖发肌与所有次级毛囊分离，并且初级毛囊经历了小型化和分离，脱发可能是不可逆转 的（93）。 这种提议的机制确立了早期治疗的重要性，以便在原发毛囊脱落之前停止秃顶。

图6.插图显示了卵泡单位内的逐渐小型化以及与竖立器毛肌的分离。

图7.斑秃（a）和MAAs（b）的三维重建表明，在MAA中，竖毛肌与绒毛毛囊的外根鞘失去接触，与维持竖头毛肌与外根鞘的这种接触相比，这在很大程度上是不可逆的，这在脱发区域可能是完全可逆的。

临床综合征

在大多数情况下，MAA的临床表现是普遍且立即可识别的。脱发的进展以有序的方式发生，汉密尔顿（1）和诺伍德 （118）（ 图8 ） 已经很好地记录了脱发。这些作者使用修改后的男性型脱发分级量表（ 图9 ）。受影响的毛发小型化，头发密度降低。用绒毛逐渐取代末端毛发会导致受影响区域的毛发密度总体降低，这是完全秃顶的前兆。 男性雄激素性脱发通常表现为双颞叶衰退和顶点秃发（男性型脱发）。然而，3.9%的澳大利亚男性（ 119 ）和11.1%的韩国男性（ 11 ）患有雄激素性脱发，表现为“女性型脱发（FPHL）”，其特征是头皮和冠部中额侧的头发弥漫性稀疏，保留前发际线。在治疗头发疾病方面经验丰富的专家皮肤科医生参与了男性改良的辛克莱量表的开发，方法是在原始的辛克莱量表上建模，这是一种用于评估女性 FPHL 的 5 点视觉模拟量表。修改后的辛克莱量表同样包括5张男性头皮的临床照片，由2张单独的合成图像组成，用于短发型和长发型的男性（图10）（ 120 ）。 头皮通常正常，脱发增加的时期可能伴有检查时阳性的“拔发”。拉毛试验阳性是指头发很容易从头皮上拔下来。大约 80% 的家族双方都有 MAA 家族史，而在 20% 的病例中，没有家族史。

图8.男性雄激素性脱发的汉密尔顿-诺伍德分类。

图9.修改男性型脱发分级量表。

管理

秃顶的男人有多种选择。首先，由于病情不会危及生命，发病率是可变的，因此合理的选择是不治疗，让秃顶自然发展。事实上，这是绝大多数男人选择做的事情。无论患者是否寻求治疗，充分解释疾病的发病机制、在社区中的常见程度以及可用的各种治疗方案构成了每个患者应获得的支持和咨询的重要组成部分。在开始药物治疗之前，确定患者对治疗结果的期望是否可以实现非常重要。还应教育患者早期治疗的优势和延长治疗的必要性。

迷彩和假发

伪装是处理轻度MAA的最简单和最简单的方法。改变发型以覆盖秃顶的头皮，添加静电固定到位的小纤维，并将头皮染成与头发相同的颜色是重要而廉价的措施，可以达到美容上令人满意的效果。现代假发可以造型、清洗并赋予自然的外观。

医疗管理

外用米诺地尔和非那雄胺是目前美国食品药品监督管理局批准用于男性雄激素性脱发的仅有的两种治疗方法。这两种药物都可以防止进一步脱发，但只能部分逆转秃顶。两者都需要连续使用以保持效果。由于临床反应可能需要 6-12 个月才能显现出来，因此在决定是否继续治疗之前，应使用这些药物至少一年。HairMax LaserComb，也称为低水平激光疗法，在雄激素性脱发的背景下也获得FDA批准 （121）。 这些是FDA认可的唯一治疗方法，用于治疗雄激素性脱发。

米诺地尔

口服米诺地尔自1960年代以来一直用于治疗高血压 （122）。 此后不久观察到米诺地尔治疗导致的多毛症，并且据说发生在100%的用户 （123，124）。 这些观察结果导致了局部米诺地尔作为脱发治疗的发展 （125）。 1984年获FDA批准用于治疗男性雄激素性脱发。 许多研究人员对米诺地尔的作用机制提出了假设。一个重要的假设是它具有血管舒张特性。观察到在应用局部米诺地尔10至15分钟后皮肤血流量增加 （126）。 血管内皮生长因子（VEGF）的上调有助于维持真皮脉管系统和毛发生长，是米诺地尔的另一个重要作用 （127）。 Li等人提出了米诺地尔从真皮细胞实验中刺激VEGF的可能机制 （128）。 他们认为米诺地尔与腺苷受体A1和A2以及磺脲受体SUR2B的结合激活腺苷信号通路并增加VEGF的释放。VEGF的过表达会增加毛囊周围血管形成并加速头发生长。 普遍的观点是米诺地尔通过其打开钾通道（的作用促进头发再生 129，130）。 据推测，活性代谢物硫酸米诺地尔打开三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾通道（KATP通道），从而对血管平滑肌具有松弛作用，并使细胞内电位更加消极。这种负梯度促进细胞内钙的消耗。在钙的存在下，表皮生长因子已被证明可以在体外抑制毛囊生长。米诺地尔到硫酸米诺地尔的转化在毛囊中高于周围皮肤，并且可以抑制EGF诱导的生长抑制，延长毛囊的生长期（ 128）。 对细胞周期的影响是启动生长期的发作（从而缩短休止期持续时间），并通过延迟催化剂的启动来延长生长期的持续时间。 几项研究表明局部米诺地尔在促进头发生长 （中的作用131，132）。 局部米诺地尔的五年随访显示米诺地尔长期使用的持续效果 （133）。 米诺地尔作为头发生长的非特异性促进剂起作用，但尽管进行了治疗，雄激素诱导的毛囊缓慢小型化仍在继续。一项为期120周的双盲研究比较了接受5%米诺地尔，2%米诺地尔和安慰剂治疗的男性以及未治疗组的剪发重量（ 132）。 正如预期的那样，米诺地尔组在诱导治疗时经历了头发重量的激增。5%组在头发重量的初始峰值方面优于2%组。两者都优于安慰剂组和无治疗组。然而，所有组（米诺地尔、安慰剂和无治疗）在治疗期间的头发重量每年逐渐减少 6%。这意味着使用米诺地尔作为MAA单一疗法的患者尽管接受了治疗，但仍继续秃顶。如果停止治疗，对头发生长的任何积极影响都会在4-6个月内消失 （134）。 米诺地尔外用制剂有2%和5%溶液。这两种强度目前都用于男性的治疗，但每天两次使用的5%米诺地尔溶液显示出比2%溶液更高的疗效（ 135）。 使用米诺地尔作为脱发治疗的最新进展是开发5%的外用泡沫。传统的局部溶液由液体载体组成，其倾向扩散到预期的治疗部位之外，并且需要时间才能干燥。它还含有高浓度的丙二醇，这是一种潜在的刺激物。新开发的外用水醇泡沫不含丙二醇，更容易专门涂抹在目标区域，并直接涂抹在头皮皮肤上。安慰剂对照双盲试验表明，水醇泡沫是有效的，安全的，并且被患者很好地接受 （136）。 在开始治疗时，米诺地尔可能会导致小型化毛发的生长激增，并从静止的毛囊中诱导生长期。这可能会在治疗开始后 2-8 周导致先前休止期毛发快速脱落。这种暂时脱落可能被解释为米诺地尔具有有益作用的临床迹象，并且脱发通常在几周后消退。 面部和手部多毛症（非雄激素敏感性皮肤上的细毛）是局部和口服米诺地尔后观察到的常见副作用。局部米诺地尔制剂通常报告头皮瘙痒、头皮屑增加和红斑。可以发生与米诺地尔接触性过敏性皮炎，可能是由于米诺地尔本身或更常见的是载体中的丙二醇（ 137）。 斑贴试验在鉴别接触性皮炎的病因方面是值得的，在这些患者中，不含丙二醇的新型米诺地尔形式是一种替代方法。 口服米诺地尔未被许可用于雄激素性脱发;然而，它越来越多地用于各种头发疾病，包括MAA （138）。 一项开放标签、前瞻性、单臂研究，对 24 名年龄在 59-5 岁之间的 AGA III 型顶点至 V 型男性进行了治疗，每天一次口服米诺地尔 24 mg，持续 139 周  （12）。 他们发现在第24周和第0周时，总毛发数比基线显着增加（均p = 007.100）。专家小组对顶点区域的照片评估显示43%的改善，93%的患者表现出极好的改善。额叶区域也表现出显著的响应，但小于顶点区域。常见的副作用是多毛症（10%）和足部水肿（1404%）。未观察到严重的心血管不良事件和异常的实验室检查结果。口服米诺地尔令人放心的安全性也反映在一项大型多中心研究中，该研究评估了口服米诺地尔在总共 943 名患者（67 名女性 [2.461%] 和 32 名男性 [8.43%]）中的安全性，平均年龄为 8 岁（范围 86-15）。最常见的不良反应是多毛症（1.1%）。全身不良反应包括头晕（7.1%）、体液潴留（3.0%）、心动过速（9.0%）、头痛（4.0%）、眶周水肿（3.0%）和失眠（2.29%），导致1例患者停药（2.140%）。未观察到危及生命的不良反应 （<>）。

非那雄胺

非那雄胺是一种合成偶氮类固醇，是 II 型 5 α 还原酶的有效且高度选择性的拮抗剂。它不是抗雄激素。它与酶不可逆地结合并抑制睾酮向二氢睾酮的转化。因此，虽然药代动力学半衰期约为八小时，但生物效应持续的时间要长得多。非那雄胺最初被FDA批准用于良性前列腺增生（BPH），并于1997年被批准用于治疗MAA。它在MAA中使用的基本原则是减少DHT的产生，以限制其对头皮毛囊的作用。 各种研究已经证明了非那雄胺对MAA的有益作用，其中主要在III型顶点或IV型汉密尔顿/诺伍德脱发患者中的益处最大（ 141-147）。 据报道，非那雄胺可减缓MAA的进展，并在约三分之二的男性中产生部分再生 （141）。 一项使用宏观照片测量头发计数的研究发现，总毛发数和生长期毛发数都随着非那雄胺的治疗而增加 （142）。 生长期与休止期的比例也显着增加。这证明了非那雄胺刺激毛囊转化为生长期的能力，可能是通过逆转生长期的减少和滞后期的增加。一项针对头皮活检的研究表明，非那雄胺刺激终末毛发计数增加和绒毛减少 （143）。

其他研究使用头发计数和头发重量作为结果的客观衡量标准，并证明两者都增加，头发重量增加到更大程度 （144，148）。 影响头发重量的因素包括头发数量、头发生长速度和头发厚度。这些发现显示了非那雄胺逆转小型化过程的能力，产生更长和更粗的头发，并且可能具有更高的生长速度。 每日口服非那雄胺剂量为64毫克可使头皮DHT降低68%，血清DHT降低145% （5）。 非那雄胺最初用于良性前列腺增生，每日135mg。对于雄激素性脱发的治疗，剂量范围研究发现，每日五至一毫克方案的临床益处没有显着差异，头皮或血清DHT水平也没有显着进一步降低 （5）。 在实践中，非那雄胺可以以每天一毫克的剂量或更长的间隔给药。一项为期146年的多国研究着眼于非那雄胺对MAA治疗的影响，发现它优于安慰剂 （26）。 安慰剂组的毛发数量逐渐下降，与5年研究结束时的基线计数相比，减少了约10%的末端毛发。相比之下，服用非那雄胺的患者在第一年结束时的头发数量增加了5%。此后，毛发数量有所下降，但仍高于基线，治疗5年后仍高于基线毛发数<>%。非那雄胺组的头发数量下降速度明显低于安慰剂组。综上所述，随着时间的推移，治疗组和安慰剂组之间的差异逐渐增加。这证明了非那雄胺在刺激大量头发再生方面的作用，在治疗一年后达到其峰值疗效，并减缓此后脱发的进展。在第一年结束时，安慰剂组中的一些人被交换到接受非那雄胺治疗剩余的四年。这些患者在安慰剂组的第一年表现出头发数量减少，随后在随后的四年中使用非那雄胺组有所改善。改善与在整个研究过程中接受非那雄胺五年的组相似。然而，在所有可比时间点，平均毛发计数水平低于“一年前”服用非那雄胺的患者，差异与安慰剂治疗期间持续脱发量相似。这显示了早期开始非那雄胺治疗的相对益处。一些非那雄胺患者在非那雄胺治疗一年后也被交叉接受安慰剂。十二个月后观察到头发数量减少，证明第一年获得的治疗的有益效果逆转。 非那雄胺治疗MAA疗效的进一步证据见于一项随机，双盲，安慰剂对照的双胞胎研究 （147）。

在第12个月，非那雄胺组的所有受试者的头发数量都有所增加，而安慰剂组的44%的受试者都减少了。非那雄胺组血清DHT水平显著降低，安慰剂组未观察到显著变化。全球摄影评估显示，非那雄胺组顶点和额上头皮的毛发生长有显著改善，在颞部或前发际线视图上观察到治疗组间无显著差异。这一发现表明，与颞部和前发际线区域的最小反应相比，非那雄胺在保护头皮顶点和额上区域的脱发方面具有相对有效性。一项开放的随机比较研究，每天5%局部米诺地尔和口服非那雄胺1毫克，显示非那雄胺组的头发生长明显更多 （149）。 一项日本研究表明，随着持续治疗，非那雄胺的头发生长继续增加，没有明显的副作用 （150）。

最近一项为期10年的研究发现，118名男性接受1毫克/天非那雄胺治疗雄激素性脱发，发现86%的男性在整个10年过程中继续受益于治疗 - 显示头发生长速度增加或稳定，只有14%出现任何进一步脱发（ 151）。 性副作用是用非那雄胺治疗男性型秃发患者时的主要关注点。迄今为止关于该药物安全性的现有证据存在争议，需要进一步评估。有鉴于此，在治疗前对患者进行适当的咨询非常重要。 长期研究报告了使用非那雄胺时几乎没有不良反应。在非那雄胺组中，第一年报告减退率为1.9%，勃起功能障碍（ED）为1.4%。安慰剂组报告了这些相同的事件，频率分别为1.3%和0.6%。这些事件似乎在停药后消退，有些事件在继续治疗后停止。有人认为，即使这些数字也夸大了性功能障碍的真实发生率 （106，148，152）。 最近对5α还原酶抑制剂治疗雄激素性脱发的有效性和安全性的综述得出结论，性副作用并不常见，即使不停止治疗也经常自发消退 （153）。 然而，Irwig等人最近的一项研究对71名年龄在21-46岁之间的健康男性服用非那雄胺进行了标准化访谈 （154）。 受试者报告了与暂时使用非那雄胺相关的性副作用的发作，尽管停止了药物，症状仍持续至少三个月。该研究表明，受试者报告了与使用非那雄胺相关的新发持续性功能障碍（低下，ED和性高潮问题）。非那雄胺使用前后的总性功能障碍评分均增加（P<均为0.0001）。患者数量少、选择偏倚、使用非那雄胺之前的回忆偏倚以及缺乏血清激素分析是该研究的限制因素。该研究建议治疗MAA的医生在开药时应与患者讨论潜在的风险水平。此外，2015年的一项荟萃分析将非那雄胺的可用毒性信息描述为有限，质量差且存在系统性偏倚 （155）。 可能需要进一步的药物流行病学研究，明确评估不良事件及其持续时间。 鉴于该主题的数据相互矛盾且持续存在，国际头发修复外科学会（ISHRS）成立了非那雄胺不良事件争议工作组，以评估已发表的数据并提出建议。ISHRS建议非那雄胺用于MAA完全由患者自行决定，因为男性型脱发主要是一种美容状况。但是，治疗医生应提供有关药物的完整信息，以使患者能够做出明智的决定。 值得注意的是，使用非那雄胺的老年男性血清前列腺特异性抗原[PSA]水平降低了50%，这可能导致前列腺癌风险被低估。泌尿科文献中的先前建议指出，当患者服用非那雄胺时，PSA水平仍然有效，但该值应加倍以纠正非那雄胺效应 （156，157）。 18至41岁的男性被认为测量的PSA水平下降可以忽略不计。最近的研究表明，5mg /天剂量的非那雄胺治疗以时间依赖性方式影响血清PSA浓度 （158）。 在前列腺癌预防试验中，调整因子需要在非那雄胺开始使用后2个月时从24个月时的2增加到5年的7.159（ 40）。 在一项针对60-1岁男性每天服用48mg非那雄胺持续5周的研究中，结果表明，在服用1mg /天非那雄胺的男性前列腺癌筛查中调整血清PSA浓度的现有建议也应适用于服用160mg /天MAA制剂的男性 （161）。 有限的数据表明，恶性来源的PSA的减少似乎不大于良源PSA的减少百分比 （156）。 游离/总PSA比值目前用于帮助区分前列腺中的良性和恶性过程，在非那雄胺治疗期间仍然有效，因为非那雄胺不影响良性前列腺增生男性的游离/总PSA比值（但可能会降低前列腺癌男性的游离/总PSA比值）（ <>）。 非那雄胺对前列腺癌发病率和严重程度的影响已得到广泛研究，与非那雄胺相关的高级别前列腺癌发病率增加风险的相互矛盾的证据阻止了其用作化学预防剂。在一项涉及 18，882 名 54 岁以上男性且直肠指检正常且血清 PSA 等于或小于 3ng/ml 的试验中，男性被随机分配到非那雄胺每日 5 毫克或安慰剂组。服用非那雄胺的人的前列腺癌患病率降低了25% （162）。 然而，服用非那雄胺的男性中有6.4%发展为组织学高级别癌症（格里森评分7-10），而安慰剂组为5.1%。最近的数据表明，有几个混杂因素可能导致上述结果。研究表明，形态学和组织学改变、前列腺体积减少引起的采样误差程度、两组之间活检的敏感性差异以及PSA在使用非那雄胺检测前列腺癌方面的敏感性增加可能导致高级别癌症的明显增加 （163-167） .或者，也建议使用非那雄胺通过直肠指检显着改善前列腺癌检测 （168）。 外用非那雄胺已被研究为药物递送的潜在变异。虽然将0.05%的非那雄胺溶液涂在头皮上，吸收良好，血清DHT降低40%，但它对头发再生没有影响。对这一观察的一种解释是，抑制前列腺DHT的产生是用非那雄胺预防脱发的重要因素，即除了局部阻断毛囊处的5α还原酶外，还需要显着减少循环DHT （169）。 然而，一项研究（ 18） 中，口服非那雄胺和非那雄胺和局部非那雄胺之间的双盲随机临床研究在170个月后显示出相似的疗效。需要进一步的研究来评估外用非那雄胺的疗效。 药物治疗应无限期地继续，因为停止治疗后将无法维持治疗。可能需要长达一年的治疗才能出现任何临床反应。 基线和随访照片有助于监测对治疗的反应，但不太可能检测到头发密度小于20%的变化。作者使用安装在立体定向设备上的相机;该系统与III期非那雄胺试验中使用的设置相同 （169）。 每六个月到每年拍摄一次顶点和额发际线的照片，可以很容易地比较这些时间点的头发密度。这种设置被证明在长期监测治疗反应方面是有用的（ 图10 和 11 ）。患者能够在治疗期间观察他们的再生，而照片则作为一个激励因素，提高患者对医疗的长期依从性。使用数码照片的类似设置似乎也很有用 （171）。

图11.非那雄胺治疗反应的摄影评估。a - 预处理。b - 治疗后。

图11.使用立体定向设备进行头发摄影。

非那雄胺是一种致畸剂，妊娠X类药物，因此禁用于妊娠期。在子宫内暴露于非那雄胺的雄性大鼠出现包皮裂，肛门生殖器距离缩短，前列腺重量减轻和形成改变的尿道下裂 （160）。 由于药物在精液中分泌，在性交时可以通过阴道吸收，因此最初提倡服用非那雄胺的男性应避免与孕妇进行无保护的性交。在实践中，精液中非那雄胺的浓度远低于最低效果剂量，产品信息传单中没有关于使用避孕套的建议。迄今为止，在伴侣服用非那雄胺的妇女中，尚无不良妊娠结局的报告。 非那雄胺对正常男性的精液参数有明显的小影响，包括减少总精子数量，精液量，精子浓度和精子活力，但对精子形态没有明显影响 （172）。 关于长期安全性，非那雄胺现在已经使用了10多年。许多接受者是每天服用5毫克的老年男性。很少观察到副作用。长期使用对骨矿物质密度没有影响 （173-174）。 可逆性疼痛性男性乳房发育症已有报道，发病率被认为约为0.001% （175，176）。 据报道，在治疗前后通过增加贝克抑郁量表（BDI）和医院焦虑和抑郁量表（HADS）来测量抑郁症 （177）。 非那雄胺相关的自杀倾向和心理不良事件报告导致了非那雄胺后综合征一词的产生，并创建了非那雄胺后综合征基金会 （178） 等组织。2011年，一份上市后报告被发送给美国食品和药物管理局，表明非那雄胺可能与抑郁症，自残和自杀有关 （178）。 在过去5年中，加拿大，韩国，新西兰和英国的卫生当局也承认了这些潜在的不良反应，并发布了非那雄胺的警告 （178）。 有一个潜在的生物学基础将非那雄胺与抑郁和焦虑联系起来。一些报告表明，患有抑郁症的男性具有较低水平的神经类固醇异孕酮，该类固醇由5α-还原酶产生，具有抗抑郁和抗焦虑作用 （179）。 Mazarella等人在一项涉及52名患者（28名男性）的研究中首次探索了局部非那雄胺治疗MAA的应用。他们报告说，在治疗6个月时，局部非那雄胺与安慰剂组相比，观察到脱发率逐渐显着降低，治疗组之间总睾酮，游离睾酮和DHT的血浆水平没有显着变化 （180）。 Pirraccin等人报告了一项III期随机对照试验，该试验审查了局部非那雄胺喷雾溶液的安全性和有效性 （181）。 共有458名患者被随机分组，323名患者完成了研究，446名患者接受了安全性评估。他们的主要终点被定义为第24周目标区域毛发计数与基线的变化。他们发现，与安慰剂相比，局部使用非那雄胺的这一比例明显更高（校正平均变化为20.2 vs. 6.7根头发;P<0.001），局部和非那雄胺和口服非那雄胺之间的数值相似。未报告严重不良事件。由于最大血浆非那雄胺浓度低>100倍，平均血清DHT浓度较基线降低较少（34.5 vs 55.6%），局部非那雄胺与口服非那雄胺相比，与局部非那雄胺降低DHT相关的全身性不良事件的可能性较小 （181）。

度他雄胺

度他雄胺抑制I型和II型5-α还原酶。它在抑制I型和II型3-α还原酶同工酶方面分别比非那雄胺有效约100倍和5倍以上 （182）。 度他雄胺可使血清DHT降低90%以上，而非那雄胺可将血清DHT降低70% （182，183）。 度他雄胺的血清半衰期为4周，而非那雄胺的血清半衰期为6-8小时。停用度他雄胺后DHT水平持续抑制。出于这个原因，服用度他雄胺的患者在停止服药后至少6个月才应献血，以防止给予怀孕的输血接受者 （184）。 度他雄胺0.5mg剂量被FDA批准用于治疗良性前列腺增生，而其在MAA中的使用是“标签外的”。 度他雄胺与非那雄胺的II期随机安慰剂对照研究表明，度他雄胺的作用是剂量依赖性的，2.5mg度他雄胺在改善5至21岁男性头皮毛发生长方面优于45mg非那雄胺 （184）。 它还能够比非那雄胺更早地产生头发生长。目标区域毛发计数和12周和24周的临床评估证明了这一点。此外，最近一项关于度他雄胺0.5mg /天对同卵双胞胎疗效的随机，双盲，安慰剂对照研究表明，度他雄胺能够显着减少MAA男性的脱发进展 （185）。 单一病例报告显示，度他雄胺0.5mg改善了对非那雄胺没有任何反应的女性脱发 （186）。 在一项III期研究中，基于受试者自我评估以及研究者和小组照片评估，每天0.5mg的度他雄胺显示出明显高于安慰剂的疗效 （187）。 治疗组和安慰剂组两组之间的不良事件没有显著差异。然而，这项研究仅限于6个月。另一项最近的III期试验发现，0.5mg度他雄胺在1周时在统计学上优于非那雄胺24mg和安慰剂 （188）。 副作用，包括下降，阳痿和男子女性型乳房，与度他雄胺比非那雄胺（略多常见 184，189）。 精子数量和体积的减少已经报道与度他雄胺 （187，190）。 对骨密度没有影响 （189）。 5α还原酶抑制剂使用和前列腺癌的问题在另一个内文章节中进行了讨论。 度他雄胺中胚层疗法或显微注射是作为全身性抗雄激素药物的替代药物开发的，因为一些男性由于不良性副作用的风险而不愿意用全身性5a-还原酶抑制剂治疗他们的MAA。Saceda-Corralo等人报道了用1mL皮内杜他雄胺0.01%美速疗法治疗的男性的AGA改善。另一项研究评估了28名男性AGA患者在11周内皮内注射度他雄胺（ 191）。 Villarreal-Villarreal 等人回顾了度他雄胺注射联合口服米诺地尔与单独口服米诺地尔的比较，发现顶点区域的反应优于额叶区域。他们假设度他雄胺在顶点可能更有效，因为与额叶区域相比，5α还原酶的浓度更高。在这些患者中没有性功能障碍的报告，并且经历的主要不良事件是注射期间的疼痛 （192，193）。

新兴医学疗法

外用抗雄激素药物

口服抗雄激素药物（例如螺内酯、醋酸环丙孕酮）已被广泛用于治疗雄激素性脱发女性。然而，由于其女性化效应，这些在男性中是禁忌的。氟利地尔是一种局部抗雄激素药物，已被合理开发用于男性雄激素性脱发。它被设计为局部代谢，不能全身吸收，并且可以降解为无活性代谢物，没有全身抗雄激素活性 （194）。 一项双盲安慰剂对照研究表明，使用局部氟利地尔的患者生长期与休止期比值增加，并且在每日使用的前90天内达到最大可达到的效果。没有发现对和性表现的副作用。然而，需要一项长期研究来进一步调查氟利地尔在男性雄激素性脱发中的长期安全性和有效性。 克拉斯科孕酮（皮质醇酮17α-丙酸酯）是一种新型雄激素受体抑制剂，最近报告其在痤疮中的局部使用的试验显示出有希望的结果。克拉斯科酮通过与细胞质雄激素受体竞争性结合来拮抗二氢睾酮（DHT），因为它具有相同的融合四环骨架结构 （195）。 2020年1月，12%克拉可孕酮乳膏在美国首次获批用于治疗196岁或以上患者的寻常痤疮 （197）。 已发现克拉斯科孕酮在体外具有与非那雄胺相同的功效 （<>）。

拉坦前列素

前列腺素类似物拉坦前列素通过延长头发周期的生长期来刺激头发生长。当局部使用拉坦前列素治疗青光眼时，已经观察到睫毛和眉毛的延长 （198）。 在安慰剂对照研究中，与基线和安慰剂相比，拉坦前列素能够显着增加头发密度，并且还可能促进色素沉着 （199）。

局部抗生素和抗真菌药

炎症在MAA发病机制中的作用尚不清楚。特别是，靠近过渡毛发漏斗下部的炎症细胞的意义仍然模糊不清。在20名男性中进行的一项研究，他们定期使用含有抗菌剂，吡罗妥胺和三氯生的化妆水，定期使用18个月，显示随着时间的推移，滤泡漏斗下和峡部区域的活化T细胞密度降低 （200）。 每隔 3 个月采集一次的毛发图提示毛发生长的迹象，伴有过渡毛密度适度增加的迹象。需要进一步的研究来证实局部抗菌剂作为MAA治疗选择的效果。 与安慰剂相比，外用酮康唑洗发水已被证明可以增加人类和啮齿动物的头发生长 （201）。 口服酮康唑对治疗多毛症有益，但潜在的副作用并不保证将其用于雄激素性脱发。酮康唑洗发水是一种很好的添加剂治疗，被认为具有抗炎和抗雄激素特性，如果存在，它也将有助于相关的脂溢性皮炎 （202）。

生长因子

毛囊的生长和发育受到许多不同的生长因子和细胞因子的影响。使用这种生长因子促进头发生长，局部或皮下，是一个潜在的治疗靶点。使用动物模型进行的初步调查显示出积极的结果。进行了一项I期双盲临床试验，旨在评估含有卵泡抑菌素，角质形成细胞生长因子（KGF）和血管内皮生长因子（VEGF）的生物工程，非重组，人类细胞衍生制剂的安全性，以评估刺激头发生长的功效 （203）。 <>名受试者被纳入研究，没有人对单次皮内注射表现出不良反应。一年后，总毛发数继续在统计学上显着增加。 从全血中分离的富血小板血浆（PRP）可用于其生长因子和刺激介质。一些头发移植外科医生使用本产品来促进移植移植物的生长 （204）。 富含血小板的血浆也可作为MAA的独立治疗，最近有限的数据表明积极的再生与最小的副作用 （205，206）。 据推测，富含血小板的血浆通过改善毛囊血管形成，抑制细胞凋亡来刺激头发生长，从而延长生长期，并诱导从休止期到生长期的更快过渡 （207）。

激光治疗

激光/光治疗脱发在过去几年中变得非常流行，用于许多皮肤病。它也被推广为针对MAA的预防措施。几家不同的制造商提供不同波长和不同建议使用模式的激光器和光源。虽然有证据表明激光可以刺激某些波长的头发生长，但其发生的生物学机制尚未确定，并且缺乏来自大规模安慰剂对照试验的临床数据 （208-210）。 最广为人知的方式是低水平激光/光疗法（LLLT），如HairMax激光梳®和He-Ne激光，它们被认为是安全，有效且易于获得的治疗选择 （211）。 点阵激光假设，当限制在适当的设置下，它通过上调Wnt/βcatenin途径并有效穿透头皮来诱导头发生长 （212）。 虽然某些分数激光对头发再生的确切机制仍不确定，但创伤刺激的伤口愈合可能起作用。毛囊干细胞提供迁移到表皮缺陷并促进再上皮化的后代 （212）。 激光辅助药物递送是一项不断发展的技术，具有潜在的广泛临床应用。激光通过3个过程刺激药物输送;1）组织消融;2）光机械波，由光转化为机械能而产生，使激光具有治疗效果;3）非烧蚀性表面重修，其中热损伤和物理损伤破坏皮肤屏障，促进药物通过这些激光通道的输送 （213）。 一项前瞻性研究，比较了局部 5% 米诺地尔与单独使用 5% 米诺地尔联合使用的分数铒玻璃 （Er：Glass） 激光治疗男性 AGA 的有效性和安全性。他们治疗了30名患有AGA的男性，他们被随机分配到24周的头皮裂开治疗，使用分数Er：Glass激光和一侧5%米诺地尔（联合治疗）或另一侧单独使用5%米诺地尔（单一疗法）。主要结局是第24周两个治疗侧的头发密度和直径与基线的差异。次要结局是全球摄影评估，由两名皮肤科医生和受试者评估。结果表明，联合治疗在主要和次要结局方面均提供了显着优越的结果 （214）。 需要进一步的研究来正式评估LAD在MAA治疗算法中的作用。

临床试验

目前有一项开放标签研究，评估男性和女性男性和女性在115周治疗期间接受HMI-24治疗的安全性，耐受性和有效性 （215）。 HMI-115是一种有效的单克隆抗体，以非竞争性方式阻断催乳素（PRL）受体介导的途径。它可以皮下给药。该抗体在临床 Ph I 研究中耐受性良好（单次和多次给药联合）。该抗体可有效刺激老年残尾猕猴的毛发生长，即使在以前完全秃顶的区域，6个月后末端毛发的数量也几乎翻了一番，即使在治疗后2年后也显示出可持续的影响 （216）。 残尾猕猴模型被认为是人类雄性和雌性脱发的罕见预测动物模型之一 （217）。

手术治疗

毛发移植包括从枕头头皮上去除毛发，然后重新植入秃顶和额头皮。使用现代技术，可以可靠地实现超过90%的移植物存活率。该手术的先决条件是通过药物治疗稳定脱发和枕毛上良好的供体毛发数量。 现代头发移植技术始于 1930 年代的日本，当时使用小拳移植物来覆盖受损的眉毛或睫毛。 （218） Norman Orentreich报告了自体移植物的使用，并提出了术语“供体优势”，因为从雄激素抵抗性枕头皮取下的头发在植入头皮的雄激素敏感秃头区域时保持雄激素抵抗 （85）。 1995年，Bernstein，Rassman等人引入了“ 毛囊 单位移植”，其中头发被移植在1-4根头发的自然发生单位 中（219）。 在“ 毛囊单位移植 ”中，可以通过两种不同的方式收获供体头发： 条状收获 - 在局部麻醉下从枕头皮上取出 8 - 14 毫米和 20 - 30 厘米的头皮条，然后将伤口缝合在一起。然后将供体毛发分离成毛囊单位，然后移植到秃顶区域。这种方法的主要缺点是它会在供体枕骨区域留下线性疤痕。 ∙毛囊单位提取（FUE）收获 - 在局部麻醉下通过1mm穿刺活检去除枕毛的单个毛囊。然后使用微型刀片将每个单元重新插入秃头区域的头皮中。这种技术的优点是没有明显的疤痕，并且比条带收获需要更短的愈合时间。 这两种技术都可以取得良好的效果，但毛囊单位移植的优点是能够达到更大的毛发密度。手术候选人最好有额叶或中额脱发，而不是顶点脱发，并且他们的供体毛发密度需要足以支持手术（即> 40 个毛囊单位/cm2).此外，与较细的头发相比，较厚的供体毛发能够产生更好的覆盖率。头发移植的缺点是增加了时间和劳动力需求，这意味着患者的成本更高。移植的毛发似乎在插入后立即进入休止期。因此，手术结果只能在手术后不少于三个月后进行充分评估。总是有一定程度的移植失败。导致移植物死亡的原因有很多，包括外科医生的技能、移植物放置的密度、移植单元的粗心处理和准备，以及等待插入时移植物的干燥。 头皮减少导致外观更不自然，随着时间的推移，切除疤痕往往更明显 （220）。 此外，无法预测每个患者随着时间的推移进一步脱发意味着这些手术现在不常见。

内科、内科和外科治疗相结合

一项开放、随机、平行组研究比较了现有药物作为单药治疗或联合治疗（非那雄胺单独使用、非那雄胺和 2% 局部米诺地尔、单独外用米诺地尔以及非那雄胺和酮康唑洗发水）的疗效，结果显示非那雄胺联合外用米诺地尔或酮康唑的头发再生明显优于非那雄胺作为单一疗法，副作用发生率没有差异。据推断，具有不同作用机制的药物组合可增强疗效 （221）。 最近的一项案例研究显示，在对非那雄胺反应不佳的患者中添加度他雄胺0.5mg可显着改善脱发 （222）。 外用米诺地尔和非那雄胺可作为MAA毛发移植手术的有用辅助手段。如果没有辅助药物治疗来防止秃顶过程的进展，不自然的外观会随着时间的推移而发展。成功的药物治疗是阻止脱发进展和更好地保证持续长期移植结果的关键。因此，头发移植外科医生建议在审查移植选择之前应首先开始药物治疗 （223）。 研究发现，在围手术期局部使用米诺地尔可以防止移植后1至2周发生的通常脱落，并加快再生时间 （224）。 双盲试验证实了这些结果，该试验显示，在脱落期间，嫁接毛发的脱落明显减少（ 225）。 在头发移植手术中使用局部米诺地尔作为术前药具有稳定脱发，增加生长期毛发数量和减少术后休止期脱发的优点。米诺地尔应在手术前 2 至 3 天停用，以尽量减少皮肤刺激并降低血管舒张引起的术中出血的理论风险。治疗应在 1-2 周内重新开始。一项随机双盲试验，在79名MAA男性中，在毛发移植前1周和4周使用非那雄胺每日48mg或安慰剂，结果表明，与安慰剂组相比，治疗组较基线有显着改善 （226）。

结论

随着年龄的增长，MAA在男性中越来越普遍。许多男性认为这是一个令人痛苦和不受欢迎的事件，越来越多的人正在寻求治疗以防止进一步脱发并逆转这一过程。此外，MAA可能是心血管疾病风险增加的标志。毛囊在生物学上是一个复杂的器官。导致秃顶的毛囊变化引起了干细胞科学家、遗传学家、发育生物学家和免疫学家的兴趣，头发生物学已成为一个日益富有成效的科学领域。现在有许多治疗选择可供这些男性使用，在大多数情况下可能获得良好的美容效果。

Asfour L, Cranwell W, Sinclair R. Male Androgenetic Alopecia. 2023 Jan 25. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, de Herder WW, Dhatariya K, Hofland J, Dungan K, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Kapoor N, Koch C, Kopp P, Korbonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–. PMID: 25905192