从毒药到救命药，“华法林”的前世今生

小编按：大家都知道大名鼎鼎的华法林，但是你知道华法林最开始别名叫“灭鼠灵”吗？那么，作为老鼠毒药的华法林是怎么在如今成为抗凝治疗的基础药物的呢？今天，咱们就来看看华法林的前世今生~

华法林

长期以来，华法林一直是临床抗凝治疗的基础性药物。在新型口服抗凝药捷报频传的今天，虽然它具有种种的缺陷（如治疗窗窄、容易受到其他药物、食物干扰以及需要频繁抽血监测），但由于其充足的循证医学证据、使用经验以及低廉的价格，在短时间内华法林的地位还不能完全被取代。

从毒药到救命药

上世纪20年代，北美的牧场主发现他们的牛羊在受到轻微的外伤后出血不止，甚至因此死去。此时正值经济大萧条，畜牧业作为当地的重要经济支柱因此受到重创，更是令当地人民的生活雪上加霜。

奇怪的是，这些牲畜并没有感染的迹象，那么是什么导致牛羊大批死去呢？

为了搞清原委，经过一段时间的研究，人们最终发现由于当地天气潮湿，牧草发霉，而牧民不舍得扔掉发霉的牧草，牲畜由于食入发霉的牧草中的一种双香豆素类的物质而导致出血。此后人们对这种物质进行了改造，终于在1948年筛选出了毒性最强的一种衍生物作为老鼠药使用。由于天然的双香豆素的分离以及这种衍生物的研制是WisconsinAlumni Research Foundation（WARF）这个基金会资助的，所以这个强效的老鼠药被称为Warfarin（华法林）。时至今日，华法林依然是某些老鼠药的成分，甚至新闻时有报道由于误食被老鼠药毒死的老鼠肉而导致人类出血的事情。作为老鼠药时，它还有另一个名字——杀鼠灵。

后来有个想不开的人想通过吃华法林的方式自杀，但是被送到医院注射维生素K之后居然完全康复了。于是人们开始意识到华法林在一定范围内是安全的，可以作为对抗血栓的药物。

1954年，美国FDA正式批准华法林作为药物应用于人类，但是曾经的老鼠药用在人类身上多少会引起一些顾虑。1955年，美国总统、二战英雄艾森豪威尔突发心梗，医生给总统使用了华法林，无意中也给华法林做了最有效的广告。从此华法林逐渐被人们所接受，并挽救了无数人的性命。

华法林的作用机制

华法林作用原理是通过抑制维生素K依赖的凝血因子（II，VII，IX，X）的活化发挥抗凝作用，故华法林可以被维生素K拮抗。

维生素K参与了内源途径、外源途径和共同途径。

由于华法林仅仅抑制凝血因子活化，对已活化的凝血因子无拮抗作用，所以只有当华法林使用一段时间，相关的凝血因子消耗殆尽之后，华法林的作用才能体现出来。

此外华法林还可以通过维生素K途径抑制蛋白C和蛋白S的激活，蛋白C和蛋白S具有抗凝作用，故华法林也有促凝作用。

华法林是香豆素的衍生物，通过干扰维生素K和其还原型之间的周期性转化发挥作用。维生素K通过γ-羧化作用活化维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、 Ⅸ、Ⅹ参与凝血过程，维生素K的转化周期若被华法林抑制，则诱导肝脏产生部分脱羧基蛋白，促使凝血活性降低。华法林口服90min后达到血药浓度峰值，半衰期36～42h，主要在肝脏代谢，肾脏排泄。

华法林常见的临床应用

1. 预防和治疗深静脉血栓/肺栓塞

2. 心脏瓣膜病

3. 心房纤颤

4. 心腔内血栓

华法林的用法和监测

1 关于INR

众所周知，使用华法林要监测。为什么呢？因为华法林抗凝效果个体差异大（同样一个剂量，有人基本没效，有人全身到处出血），而且治疗窗窄（量多一点可能就出血，量少一点可能就长血栓），所以需要一个稳定指标来反映体内的抗凝效果并指导治疗调整。

为什么采用INR？这要从PT（凝血酶原时间）说起。

检测PT是在被检测血浆中加入Ca离子和组织因子，反应外源性凝血途径活性的实验。而为了使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性，便引入了国际标准化比值——

INR=（受测血浆PT/正常人PT）^ISI

其中ISI是测定试剂的国际敏感指数。简单的说，INR就是标准化的PT。

2 INR多少合适？

对于绝大多数情况，最佳抗凝强度INR 2.0-3.0。个别特殊情况下目标值不同（如二尖瓣置换术后、出血高危人群、合并多种抗栓药物等）。

3 为什么有时需要肝素/低分子肝素重叠治疗？

由于II因子在凝血中起到重要作用，其半衰期比较长，而起到抗凝作用的蛋白C和蛋白S半衰期比较短，所以在华法林使用的早期，II因子活性无明显改变，而蛋白C和蛋白S活性减弱，反而表现为高凝状态，用药2-7天后才出现抗凝作用。所以需要紧急抗凝的时候（如血栓事件急性期治疗），在华法林使用之前或同时使用肝素或低分子肝素重叠，至INR达标2天后停用。

4 华法林怎么吃？

华法林应尽量在每天同一时间服用，避免漏服。如果忘记服药，尽量在4小时内补服，第二天继续正常用药，不要因为忘记服药而服用双倍剂量。

中国人群一般起始剂量为每日2.5-3mg（国内华法林剂量主要为2.5mg和3mg），老年人、肝功能损害、充血性心衰、出血高风险的患者酌情减量。

一般华法林口服2-3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达标并维持至少2天，此后根据INR的结果的稳定性数天至1周监测1次，INR持续稳定后可4周监测一次。对于老年人、肝肾功能不全、合并多种用药、出血高危人群者则应加强监测。

5 服药期间注意事项

华法林的药效受到多种药物和食物的影响，有一些食物、药物减弱华法林的作用。比如绿色蔬菜、蛋黄、猪肝富含维生素K，所以经常食用这些食物会摄入大量维生素K，反而会减弱华法林的作用。某些人喜欢吃复合维生素保健，显然也会影响华法林的效果。某些肝酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠可以加速华法林经肝代谢速率，从而加速华法林的消除，抑制其效果。雌激素具有促凝的效果，从而抵消华法林的作用。还有一些药物会增强华法林的作用。比如很多广谱抗生素会杀死肠道内的细菌，而肠道微生物参与了维生素K的吸收，故会影响维生素K的吸收，结果增强华法林的抗凝作用。抗血小板药物和华法林由于有协同作用，共同使用会增加出血风险。此外NSAIDs、奎尼丁、水合氯醛等药物容易和白蛋白结合，置换出华法林，使华法林浓度增高，从而增加华法林的药效。

华法林是一种通过拮抗维生素K发挥抗凝作用的药物，大量摄入维生素K量含量较高的食物（如：西兰花，大蒜，菠菜，动物肝脏等）会影响华法林的药效；因此，在服用华法林期间应尽量保持平衡以及相对稳定的膳食习惯，不要随意调换蔬菜的种类和数量，以减少饮食对华法林药效的影响。在服用华法林期间，还应避免酗酒等。

华法林的代谢易受多种药物的影响，很多药物可增强（芬必得等非甾体抗炎药、甲硝唑、奥美拉唑等）或者减弱（西洋参、维生素C、利福平等）华法林的药效。由于多种药物及食物均能影响华法林的药效，因此建议每日固定时间单独服用华法林。

此外，华法林具有较强的个体差异性，其剂量的调整需要根据切监测患者INR（国际标准化比值）水平（达标范围：2.0-3.0）由医生来判断，切勿擅自加减药物。

需要强调的是，华法林的使用，无论是治疗目标、剂量，还是监测频率，都应根据患者的临床情况进行综合判断，制定个体化的治疗策略。

出血及INR偏高的处理

INR偏高以及出血是影响华法林使用率的重要原因。INR偶尔波动0.5以内不需要调药，继续监测即可。INR明显变化或出血的处理见下表。

华法林其中一个特点是治疗窗窄，剂量不足达不到抗凝效果，但是超量可能会发生皮肤瘀斑、甚至出血等不良反应，严重时可出现脑出血。

服用华法林患者的出血风险与抗凝强度、INR的稳定性等相关；出血相关的危险因素还有：既往出血史、高血压、肿瘤、严重肝肾功能不全、酗酒、药物联用等（尤其是抗血小板药物及非甾体抗炎药物等）。

因此，在临床治疗中，华法林的使用剂量，需要根据患者的具体情况而定。最主要是在用药时需要定期监测患者的INR值，根据INR值调整治疗剂量。

华法林的接班者——新型口服抗凝药（NOAC）

近些年来，新型口服抗凝药层出不穷，这些新药共同的特点是抑制单一的凝血因子（如X因子抑制剂阿派沙班、利伐沙班、依度沙班，II因子抑制剂达比加群酯），且受食物、药物影响小，个体差异小，无需常规监测。目前的一些临床试验已经初步证实了它们的有效性和安全性，国外指南目前也开始推荐这些NOAC作为部分人群的一线抗凝药物。随着研究的深入，新的口服抗凝药会不断出现，其适应症也会不断扩大，也许终有一天华法林会光荣的退出抗凝药的舞台，专心地充当“老鼠药”的角色。

参考文献&推荐补充阅读材料

1. 华法林抗凝治疗的中国专家共识，2013

2. 心房颤动抗凝治疗中国专家共识，2012

3. ACCP9，2012

4. 非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议，2014

5. The story of the discovery of heparin and warfarin, Wardrop D, Keeling D.Br J Haematol.2008 Jun;141(6):757-63

作者：天马行空

审阅：北京协和医院心内科 叶益聪主治医师

编辑：异叶青兰 

临床上将华法林用于血栓性疾病的预防和治疗，包括心房颤动、心脏瓣膜置换术后、肺栓塞、深静脉血栓等。

关于华法林，有国产（2.5mg）和进口（3.0mg）两种规格，由于生产厂家和制备工艺的不同，同样剂量的两种华法林的抗凝效果并不等同，不能将二者进行简单的等量换算，因此不能随意更换厂家，如有必要，需在医生或专业人士的指导下调整。

注意辨别      

华法林使用的剂量和时间应严格按照医生医嘱执行，最好每日固定在同一时间，不可随意漏服、停服。为避免漏服，建议使用七天药盒提醒服药；当服药不到一片时，建议使用药片切割器切分药片，以防切割不均影响药效。

来源：安贞医院心内科吴永全医生 2021-02-22

华法林的用药参考    

华法林（Warfarin）是目前临床上使用最广泛的口服抗凝药物，但该药物个体间剂量差异大，使用时有一定风险，因此在用药前或每次重新开始长期服用华法林之前请参考下面信息。

1. 定期抽血检测凝血功能

华法林的服用剂量将根据凝血功能的检查结果进行调整。检测内容是PT和INR，这些指标反映血液凝固的速度。在治疗过程中，INR值将高于正常值，通常应在2.0-3.0，但根据患者的不同情况，医生确定的目标范围可能有所变化，请与医生确认近期治疗的目标值。通过定期检测，使INR值尽可能维持在合适范围内，才能达到预防血栓的作用。请根据医生的要求在指定的时间到医院抽血检查，不要擅自决定取消检查。

2. 经常关注出血表现，有以下症状时请立即与医生联系

（1）局部疼痛，肿胀或不适

（2）头痛，头晕或感觉虚弱

（3）皮肤淤青（未知原因引起的碰伤或伤处变大）

（4）流鼻血、牙龈出血

（5）伤口出血不止或很长时间后才止血

（6）经血或阴道出血比平时更严重

（7）小便黄赤或粉红、红或黑便

（8）咳血、吐血或吐咖啡渣样物质

3. 其他许多药物，包括处方和非处方药、维生素和草药，以及食物均可能与华法林发生相互作用，服用时将会增强或减弱华法林的作用，导致副作用增加或疗效降低

（1）这些药物主要有：抗血小板药（阿司匹林等），他汀类药物（氟伐他汀，辛伐他汀等），抗生素类药物（磺胺类，青霉素类，头孢类，喹诺酮类，大环内酯类，四环素类等），抗真菌药（康唑类），利尿剂（螺内酯等），维生素类（如维生素K），胺碘酮（治疗房颤的常用药物），地高辛，苯溴马隆（一种降尿酸的药物）等。

（2）部分草药可增加华法林的效果：例如银杏（银杏叶），大蒜（作用机制不清楚），当归（含香豆素），木瓜（作用机制不清楚），丹参（降低华法林钠清除）。有的草药可降低华法林的作用，例如人参，贯叶连翘。

您应该：告知医生您正服用的所有药物、维生素和草药。在服用华法林的过程中，如果因其它疾病需要服用新的药物，或者需要停用原来长期服用的药物，请咨询心脏科医生或药师。将您正在服用的药物列成表格，出示给医生。

（3）可能降低华法林作用的食物主要有：富含维生素K的绿色蔬菜及叶子，例如：苋菜、卷心菜、芽菜、苣荬菜、生菜、绿芥菜、芥兰叶、莴苣叶、薄荷叶、菠菜叶、西芹、水芹、佛手瓜、黄瓜皮（去皮黄瓜没有问题）、绿大头菜、元荽籽、香葱、葱、黄豆（纳豆）、开心果、猕猴桃、鳄梨、紫薰衣草、茶叶（茶水没问题）。某些蔬菜油也含大量维生素K，如菜籽油、橄榄油、黄豆油。

您应该：保持正常、平衡的饮食，尽量使食物种类多样化，不要在一段时间集中大量使用某种食物。不必刻意减少食用绿色蔬菜，而应该尽量保持每天吃大概相同量的蔬菜。避免饮酒。

4. 不管到哪里看病，都不要忘记告诉医生您正在服用华法林，携带能说明您正在服用华法林的资料（比如处方）。

5. 应该如何服用华法林？

（1）严格按照医生的处方剂量服用华法林。医生会根据您每次检测的INR值调整华法林的剂量。因此必须定期查血，并将结果告诉医生以便监测您的情况。

（2）每天同一时间服用华法林。最好在下午服用，以便需要时可以在检查当天调整剂量。可进餐时一起服用或空腹服用。

（3）忘记服用4小时内请当时补上，超过4小时请勿补服；第二天继续正常服药，不能因为忘记服药而在第二天加倍用药。请将漏服的剂量记在日历上，在下次前往医院复诊时告诉医生或药师。

（4）如果服用过量华法林，请立即与医生联系。

（5）如果因为腹泻，感染，或发烧感到不适，请尽快到医院就诊。

（6）如果您计划动手术或进行任何内科、牙科的有创操作，请务必告知医生。 您可能要短期内停用华法林或需要调整剂量。

（7）如果摔到或伤到自己，尤其是撞倒头部，请立即到医院就诊，医生可能需要对您进行必要的检查。

6. 当服用华法林时应该避免什么？

（1）在向医生咨询之前，不要开始、停止或改变任何合并用药。

（2）不要在的短期内大量食用某种食物，尤其是大量绿色多叶蔬菜。

（3）在没有医生检查之前，不要通过节食改变体重。

（4）避免抽烟、饮酒。

（5）不要进行任何可能导致严重受伤的活动或体育运动。

7. 服用华法林期间应注意哪些生活细节？

 请使用软毛牙刷刷牙。由于华法林会增加出血风险，因此应当避免进行可能使您受伤的活动。告诉医生、药师或护士您目前的活动，咨询他们在服用华法林期间是否可以继续这些活动。一些身体活动通常是安全的，包括散步、慢跑、游泳和园艺劳动。应该让医生知道您运动量的变化，因为这也可能影响到INR值。

8. 服用华法林期间想旅游怎么办？

可以旅游，但必须做好以下几点：带上充足的药物；每天同一时间服药；保持稳定的饮食；旅游前及结束后，及时测量PT和INR；避免长时间坐车、坐飞机。

如果你口服华法林请非常准确的记录用药情况    

当您每次进行抽血化验时，请携带最后一部分的表格。

如果您是在普通门诊进行的抽血化验，而并非自己的主管医生，请要求门诊医生填写最后的表格

如果您没有表格，请联系您的医生，并补办表格。

关于抗凝药物治疗记录表。在您每次抽血检测INR后，您都将让医生登记这张治疗记录表格，包括以下内容：您最新的INR检测结果、您需要调整的抗凝药物的使用剂量、您下次检测INR的时间。

首都医科大学附属北京潞河医院

详细询问病人是否存在以下病史：

(1)肝肾功能损害、(2)严重高血压、(3)凝血功能障碍并出血倾向、(4)、脑出血、（5）、消化性溃疡、（6）、活动性溃疡、（7）、先兆流产、（8）妊娠期、（9）近期外伤。

出院后应用药物：

华法林   剂量（  ）   用法（   ）

预计口服华法林疗程：（      ）

出院告知：华法林药物价格便宜，抗凝效果明确，但由于华法林个体差异很大，治疗窗较窄，因此在用药期间需要监测凝血酶原时间（PT），其国际标准化比值（INR）应控制在2.0～3.0之间。

明确告知口服抗凝药物有可能存在出血风险：消化道出血；脑出血；咳血等。

若出现以下表现随时来院：球结膜出血、鼻出血；牙龈出血；咳血；便血；血尿等。必须按医嘱定期复查凝血。

华法林使用告知书

友情提示：以下这些食品及药物的加用或减用会对华法令的抗凝作用起到影响，但对患者（您本人）是否有影响及影响的程度，要以PT+A中的INR的变化幅度而定。以下这些食品和药品不是不能使用，而是要根据其影响程度，调整华法令用量。

使华法令的康宁效果减低，即INR降低的食物和药品：卡马西平、巴比妥类、硫糖铝、甘蓝、人参、西洋参、茶叶及中药（连翘、枸杞）

来源：协和八 2015-05-11