洛拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者

这是一项由基石药业和辉瑞公司合作开发的临床研究：“一项在克唑替尼和含铂化疗治疗后的中国局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌受试者中评估lorlatinib单药治疗的疗效和安全性的II期、多中心、开放性、单臂研究”。本研究已获得临床试验许可（国家药品监督管理局临床试验批件号：2021LP02032）。 

药物介绍： Lorlatinib 是ALK和ROS1受体酪氨酸激酶的强效抑制剂，口服服用。 可以透过血脑屏障，具有治疗ROS1突变导致的克唑替尼耐药以及中枢神经系统转移患者的潜力。Lorlatinib获得了FDA的优先审评资格和突破性疗法认定，并在2018-2022年陆续获得日本、FDA、欧盟及中国批准上市。

主要入选标准

1.  经组织学或细胞学确诊为ROS1基因重排阳性的局部晚期或转移性NSCLC受试者。

2.  受试者 既往接受克唑替尼作为唯一的ROS1抑制剂治疗且有影像学确证的疾病进展 。

3.  受试者 针对疾病局部晚期/转移阶段既往接受含铂化疗方案且有影像学确证的疾病进展 。

4.  允许稳定的中枢系统转移病灶 

5.  年龄≥18岁  

早期研究

早期研究：是一项单臂、开放性、国际多中心的1-2期临床研究，探索洛拉替尼治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者的有效性和安全性。

研究纳入了≥18岁，经组织学或细胞学检查证实ROS1阳性的晚期NSCLC患者，伴或不伴中枢神经系统（CNS）转移，EGOG PS评分0-2（1期研究≤1）。排除先前使用过免疫治疗的患者。2014年1月-2016年10月，共69名患者入组，其中21例（30%）患者未使用ROS1 TKIs，40例（58%）患者只使用过克唑替尼，8例（12%）患者先前使用过非克唑替尼或2-3次ROS1 TKIs。

1期爬坡试验给药剂量从10mg每天1次到100mg每天2次，连续21天。2期试验给药剂量为100mg每天一次。持续给药直到研究人员确定疾病进展或毒性不可接受，撤回同意或死亡。主要研究终点为总体反应率（ORR）和颅内肿瘤反应率。

研究结果：所有69例患者的ORR为41%（95% CI：29%–53%）。

a. 未使用ROS1 TKIs的21例患者中，ORR为62%（95% CI：38%–82%），其中2例（10%）患者完全缓解。mPFS为21月（95% CI：4.2–31.9），mDOR为25.3月（95% CI：7.5–31.9）。11例基线脑转移患者，其中7例（64%）观察到颅内缓解。10例无脑转移患者的ORR为80%。  

b. 40例先前仅使用过克唑替尼的患者，ORR为35%（95% CI：21%–52%），其中2例（5%）患者完全缓解。mPFS为8.5月（95% CI：4.7–15.2），mDOR为13.8月，（95% CI：9.7–NR）。24例基线脑转移患者，其中12例（50%）患者颅内缓解。16例无脑转移患者的ORR为50%。未接受ROS1 TKIs的患者和仅接受克唑替尼治疗患者颅外和颅内总体反应一致。  

安全性：在接受劳拉替尼治疗的69例患者中，66例（96％）患有至少有一种与治疗相关的不良事件。与治疗相关的最常见的3-4级不良反应是高甘油三酯血症（13 [19％]）和高胆固醇血症（10 [14％]）。