奥希替尼突破EGFR-TKI新辅助全方案！靶向新辅助进展大盘点

NSCLC的5年总生存率从60%（IIA期）到26%（IIIB期）不等。辅助和新辅助治疗可以为改善可切除NSCLC的临床结局提供机会。新辅助治疗已证明对几种类型的癌症有效，并且越来越多地用于治疗早期癌症，可以增加根治性切除的可能性，从而获得更好的生存结果。最近的证据表明，第一代/第二代EGFR-TKI的新辅助使用可能为 EGFR突变NSCLC 患者提供具有临床意义的改善，但是仍需要进一步研究。基于ADAURA试验，奥希替尼已成为NSCLC患者术后辅助标准治疗，那么，作为在新辅助治疗中的效果如何呢？

奥希替尼亮相新辅助，效果卓越

NEOS【1】 是一项前瞻性、多中心、单组研究，旨在评估新辅助奥希替尼在EGFR突变可切除局部晚期 NSCLC患者中的疗效和安全性。纳入具有可测量的 IIA-IIIB (T3-4 N2) 期肺腺癌和EGFR外显子 19 和/或 21 突变的患者，每天一次口服奥希替尼 80 mg，持续六周，然后进行手术切除。主要终点是根据实体瘤反应评估标准 1.1 版评估的客观反应率 (ORR)。

2018 年 10 月 17 日至 2021 年 6 月 8 日期间，对 88 名患者进行了资格筛选。40 名患者入组并接受新辅助奥希替尼治疗。在完成 6 周奥希替尼治疗的 38 名患者中，ORR为71.1%（27/38）（95% CI：55.2%-83.0%），疾病控制率（DCR）为100%。在外科手术中，高达71.1%的ORR意味着能够明显缩小肿瘤体积、提高R0切除率。

图一。接受新辅助奥希替尼治疗的个体患者的目标病变相对于基线的术前最佳变化的瀑布图。

32 例患者接受了手术，其中 30 例 (93.8%) 成功进行了 R0 切除。此外，28名病理可评估参与者中有10.7%（95% CI：3.7%-27.2%）获得了主要病理缓解，其中1名（3.6%）获得了病理完全缓解；46.4% (13/28) 的参与者的病理反应≥50%。

40 名患者中有 30 名 (75.0%) 在新辅助治疗期间出现了治疗相关不良事件，3 名 (7.5%) 出现了 3 级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件是皮疹 (n=20 [50 %]）、腹泻（n=12 [30%]）和口腔溃疡（n=12 [30%]）。

本研究中的新辅助奥希替尼表现出高 ORR (71.1%)，优于第一代或第二代EGFR TKI 在EGFR突变 NSCLC患者的新辅助环境中的结果，并且R0切除率（93.8%）在数值上也高于一、二代TKI研究及化疗或化放疗。考虑到奥希替尼的良好耐受性，新辅助EGFR TKI的常见治疗持续时间可能会延长至 9 周，以获得更多的临床效益。

EGFR喜讯连连

EMERGING-CTONG 1103

EMERGING-CTONG 1103【2】是一项II 期、随机对照试验，旨在比较厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂（GC 化疗）作为 IIIA-N2 期非小细胞肺癌患者的新辅助治疗的疗效。

在筛选的 386 名患者中，72 名被随机分配到治疗组（意向治疗人群），71 名被纳入安全性分析（一名患者在治疗前退出）。厄洛替尼新辅助化疗与 GC 化疗的 ORR 分别为 54.1% 和 34.3%。两组均未发现病理学完全缓解。厄洛替尼和 GC 化疗组的 31 名患者中有 3 名 (9.7%) 和 23 名患者中有 0 名患者分别有主要病理反应。厄洛替尼（21.5 个月）与 GC 化疗（11.4 个月）相比，中位 PFS 明显更长。观察到的不良事件反映了两种治疗中最常见的不良事件。

图二。瀑布图突出显示 (A) 厄洛替尼组和 (B) 吉西他滨加顺铂组中每种反应的程度和数量。

与 GC 化疗相比，新辅助厄洛替尼的 ORR 在数值上更高，但差异不显着。未达到主要终点，但达到了次要终点。与 GC 化疗相比，接受新辅助厄洛替尼治疗的IIIA-N2 EGFRm NSCLC患者的 PFS 显着延长。

单组 2 期试验中的吉非替尼

这是一项在上海癌症中心进行的单组 II 期试验【3】，旨在探讨吉非替尼对 II-IIIA 期可手术非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的新辅助治疗方案的疗效和安全性。

在 35 名符合条件的患者中，33 名被认为是意向治疗人群。主要终点 ORR 为 54.5%，MPR 率为 24.2%。中位 DFS 为 33.5 个月（95% CI，19.7-47.3）；未达到中位总生存期。皮肤毒性（24/35，68.6%）和胃肠道症状（17/35，48.6%）是最常见的AE；没有患者报告 3 级或 4 级 AE。术后4例患者出现乳糜胸（4/33，12.1%）。与没有 MPR 的患者相比，MPR 患者的生存期更长（DFS，P  = .019）。

图三。新辅助吉非替尼治疗后肿瘤大小减小和患者最佳反应的瀑布图

在 II-IIIA 期 NSCLC 患者中使用吉非替尼进行新辅助治疗是安全的，对于肿瘤具有EGFR突变的患者可能是一种可行的治疗方法。

ASCENT

Ascent 研究【4】是一项探索阿法替尼联合标准新辅助治疗疗效的 II 期试验，研究纳入  EGFRm IIIA/B 期 NSCLC 患者。受试者首先接受 2 个月阿法替尼治疗，后接受同步放化疗。主要结果是新辅助阿法替尼的客观缓解率 (ORR)。

阿法替尼新辅助治疗后的 ORR 为 11/19（58%；95% CI，33-80%）。1 名最初被认为无法手术的患者根据对新辅助阿法替尼的反应成为手术候选者；2 名接受新辅助阿法替尼治疗的患者出现疾病进展或表现出明确其现阶段为 IV 期的发现，停止了治疗。在接受切除术（全部通过肺叶切除术）的 10 名患者中，MPR 率为 70%。

ALK不甘示弱

SAKULA 

SAKULA 【5】是一项多中心单臂 II 期研究，旨在评估在 ALK 阳性可切除局部晚期 (LA) NSCLC 患者中使用塞瑞替尼进行新辅助治疗后进行手术的疗效和安全性。

7 名患者中有 6 名按计划完成了三个周期的塞瑞替尼新辅助治疗，71% (n=5) 的患者需要调整剂量。一名患者因肝炎退出研究。客观临床反应率为 100%。手术切除6例，完全（R0）切除5例。在 7 名可评估患者中，mpRR 为 57%（95% CI，18 至 90）；4例患者达到mpR，2例患者达到病理完全缓解。中位随访 10（范围 8-33）个月，1 名患者死于疾病进展，6 名患者存活，包括 4 名无复发患者。最常见的毒性是胃肠道毒性。

结果表明，新辅助塞瑞替尼在 ALK 阳性可切除 LA-NSCLC 患者中安全有效，病理反应率高，但由于样本量小，数据解释存在局限性。

真实病例中的阿来替尼

一项病例报告发现阿来替尼新辅助，用于转移性肺腺癌患者的 cT3N2M0 IIIB 分期是临床可行的。患者通过每天两次以 600 mg 剂量的阿来替尼新辅助治疗 56 天（两个周期）后，实现了部分缓解，肿瘤缩小了 47%。然后成功地进行了肺叶切除术和全身淋巴结切除术，没有任何严重的院内并发症！不仅如此，在这种情况下，仅剩余 7% 的肿瘤细胞就实现了 MPR。基于在晚期 NSCLC 中表现出这些改善，研究人员认为阿来替尼在 NSCLC 的早期/局部晚期切除阶段可以获得比化疗更好的疗效！

图四。一周期阿来替尼的 PET-CT 扫描评估

讨论

在未来的研究中需要确定更多问题，包括确定可以从新辅助EGFR TKI 中获益更多的目标人群，找到EGFR突变 NSCLC新辅助治疗的最佳治疗持续时间，最佳策略（单药治疗或联合治疗），最佳结合围手术期治疗，评估EGFR新辅助术后手术难度TKI。还应确定患者围手术期治疗的全程管理等。相信随着靶向药物新辅助治疗在肺癌领域的深入开展，会有更多患者受益。

参考文献

1.Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR-mutant resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): A multicenter, single-arm, open-label phase 2b trial

2.Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 -Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study.

J Clin Oncol. 2019; 37: 2235-2245

3.Gefitinib as neoadjuvant therapy for resectable stage II-IIIA non-small cell lung cancer: A phase II study.

4.FP01.05 The ASCENT Trial: A Phase II Study of Neoadjuvant/Adjuvant Afatinib, Chemoradiation +/- Surgery for Stage III EGFR-Mutant NSCLC.

5.P1.18-04 Neoadjuvant Ceritinib for Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement: SAKULA Trial

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