表观遗传修饰调控B细胞亚群

表观遗传修饰在不影响DNA序列的情况下调节基因表达，在B细胞耐受性的破坏中起着重要作用。

调节B细胞分化的表观遗传机制

（1）组蛋白修饰

由组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)催化，这两种酶在B细胞发育过程中相互平衡。

组蛋白乙酰化通常与开放的染色质结构有关，其转录容易结合到基因表达增加的位点。

组蛋白甲基化可以促进或抑制基因转录。组蛋白H3 (H3K4me3) Lys4残基的三甲基化可激活基因转录；相对地，组蛋白H3(分别为H3K9me3和H3K27me3) Lys9和Lys27位点的三甲基化可通过修改染色质结构和相互作用来抑制基因表达。

其他组蛋白修饰：泛素化、磷酸化和苏氨基化等。

（2）DNA甲基化

DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)中：

DNMT1在细胞分裂过程中主导着DNA甲基化图谱的维持；

DNMT3A和DNMT3B则负责向未甲基化的DNA添加新的甲基。

最近的证据表明DNMTs具有多种功能，包括转录沉默、转录激活和转录后调节。TETs和DNMTs合作维持基因转录的内稳态。

（3）非编码RNA

lncRNA：调节染色质重塑、基因转录和转录后修饰，通过变构效应与多种靶标相互作用；作为分子支架来招募靶向染色质修饰的蛋白质；

miRNA：靶向3' UTR中mRNA的裂解和降解，抑制蛋白质的翻译；直接受到DNA甲基化的调控；

cicRNA：靶向多种DNMTs，调控DNA甲基化。

（4）m6A修饰

m6A作为最常见的mRNA甲基化类型，在骨髓B细胞发育过程中起重要作用。由甲基转移酶METTL3和METTL14调控。例如METTL3依赖的m6A mRNA甲基化控制骨髓造血干细胞早期B细胞分化。

表观遗传修饰对功能B细胞亚群的调控

边缘区（MZ）B细胞、生发中心（GC）B细胞、浆细胞、记忆B细胞、调节B（Breg）细胞等多种外周B细胞亚群中均受到表观遗传修饰的控制作用。

主要是作用于BCR信号、CD40通路、TLR和BAFF等影响因素。

MZ B细胞：

MZ B细胞表达具有多反应性的B细胞受体(BCRs)，并对各种TLR刺激产生反应，表面IgD水平较低，IgM和CD21/CD35呈高水平表达。

在自身免疫性疾病中，MZ B细胞亚群有复杂的表现：

其矛盾之处例如：

在自身免疫性血管炎患者中，显示循环MZ B细胞的频率和数量减少；

在SLE、SS等患者中，则显示MZ B细胞群扩大，产生大量自身抗体；

其表观遗传修饰的调节因子包括：

LSD1：是一种赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶，通过黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性胺氧化靶向H3K4me1、H3K4me2、H3K9me1和H3K9me2。

MZ B细胞的分化调节的机制为：LSD1与具有DNA结合能力的NF-κB亚基p52合作，以驱动MZ和滤泡B细胞的分化决定；

LSD1缺失可导致MZ B细胞数量急剧减少，但不影响滤泡B细胞；

LSD1调节B细胞发育的几种关键转录因子基序上的染色质可及性，从而维持MZ B细胞的转录特性。

GC B细胞：

GC B细胞的表面表型标记为花生凝集素(PNA)+、Fas+和IgDlo。与原始B细胞相比，GC B细胞主要是低甲基化的，并表现出显著的基因组结构重组和大量的染色体解包。

其表观遗传修饰的调节因子包括：

METTL3：

METTL3修饰m6A维持外周淋巴器官的GC应答。

METTL3缺陷的GC B细胞表现出细胞周期进程减慢，增殖和氧化磷酸化相关基因表达减少。

BCL6：

BCL6缺失可导致频繁的染色体内相互作用，从而减少GC形成。

BCL6的表观遗传调控失调与GC衍生淋巴瘤相关。

T滤泡辅助细胞(Tfh)以BCL6的高表达为特征，在GC反应和自身免疫发病机制中发挥重要作用。

具有PHD和UHRF1基因组的泛素样蛋白可抑制DNA甲基化，降低BCL6启动子区域内H3K27m3水平，从而控制Tfh细胞分化和GC反应。UHRF1表达降低导致Tfh异常扩增和GC反应，促进SLE的发展。

AID：

在GC反应过程中，缺乏AID会导致CpG不再维持低甲基化。

AID还有助于GC B细胞的表观遗传多样性。

AID在GC B细胞中诱导DNA断裂并驱动CSR。

TET2是AID介导DNA去甲基化能力的调节因子，TET2和TET3的缺失促进GC B细胞应答。其相反作用的调节因子包括DNMT1。

AID过表达增加胞嘧啶甲基化异质性，而编码AID的Aicda耗竭可导致正常GC B细胞异质性特征降低。

NAD+依赖的非经典的III类HDAC Sirt1是B细胞激活过程中是Aicda的关键抑制表观遗传调控因子。

BATF在TET介导的Aicda表达中发挥关键作用。短链脂肪酸SCFAs则以剂量依赖性的方式抑制Aicda的表达。

Aicda的转录也受到miR-29b和miR146a等非编码RNA的调控。

浆细胞：

分泌抗体的浆细胞的分化是一个遗传和表观遗传调控的协调过程。

其表观遗传修饰的调节因子包括：

Blimp1：

编码Blimp1的PRDM1基因的mRNA有一个很长的3’-UTR，可被许多miRNAs靶向，如miR30家族成员，导致Blimp1表达被抑制，从而抑制浆细胞分化。

Blimp1可通过不同的表观遗传修饰抑制其他B细胞亚群相关的转录因子(如BCL6)。Blimp1与HDACs相互作用，调节组蛋白乙酰化；Blimp1还能招募甲基转移酶，促进Pax5和Spib启动子区H3K9me3的沉积。

Blimp1还是浆细胞代谢的关键转录因子，通过诱导miR-148a调节Glut1介导的葡萄糖社区和线粒体呼吸，影响浆细胞能量代谢。

DNMT3：

DNMT3基因缺失促进GC B细胞和浆细胞的扩增。

DNMT3介导的DNA重新甲基化能够抑制B细胞分化和激活基因的表达，从而抑制浆细胞分化。

相反，TET2和TET3介导的DNA去甲基化是浆细胞分化的必要条件。

miRNA：

多种miRNA通过不同的效应机制调节浆细胞的分化。

miR-148a的B细胞特异性效率降低可导致分泌抗体的浆细胞数量减少。

小鼠模型中，miR-148a促进GC B细胞的浆母细胞分化。

miR-155、miR-29等miRNAs可介导维持浆细胞的存活。miR-29可通过PTEN-PI3K信号通路控制成熟B细胞凋亡。

记忆B细胞：

浆细胞和记忆B细胞的分化同源，很大程度上受BCR和Th细胞信号接受程度的调节。

其表观遗传修饰的调节因子包括：

BACH2：

一种抑制血浆细胞定义因子表达的转录因子，包括Blimp1。

Th细胞信号较弱的GC B细胞不能转导足够的NF-κB信号来抑制BACH2，具有很强的记忆B细胞分化潜力。

EZH2对BACH2的表观遗传抑制促进浆细胞分化，但不促进记忆B细胞分化。

lncRNA Xist：

传统记忆B细胞在整个基因组中表现出分散的Xist RNA信号，而非典型记忆B细胞表现出独特的Xist RNA定位模式。

Xist的缺失促进了CD11c+ B细胞的分化，提示Xist介导的XCI维持可能促进了SLE发展过程中CD11c+非典型记忆B细胞的生成。

Xist介导B细胞中XCI期间H3K27ac的脱乙酰化

Breg：

未成熟B细胞、MZ B细胞和浆细胞都有分化为Breg细胞的潜力，这表明环境因素而不是谱系特异性决定了Bregs的生成。

其表观遗传修饰的调节因子包括：

IL-10相关：

DNA甲基化谱显示，产生IL-10的B细胞具有IL10 TSS周围特定的甲基化特征，这表明DNA甲基化在调节性B细胞产生IL-10方面具有重要作用。

组蛋白修饰也参与诱导产生IL-10的B细胞。

变应性鼻炎中，抑制HDAC11会诱导B细胞增加IL-10的数量。

来自环境的SCFAs不仅表观遗传地调节GC B细胞和浆细胞的生成，而且还通过其HDAC抑制活性促进IL-10的表达。

参考资料：

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来源：闲谈 Immunology 2022-11-04