潜力靶点透视系列之GIPR：助推GLP1掘金千亿市场

根据各大药企公布的2022年财报，修美乐凭借全年销售212.37美元，超过Keytruda的209.37亿美元，再次成为药王（不考虑新冠疫苗）。随着修美乐专利即将到期，下一个千亿销售额的药物最可能出自哪一个靶点？PD1和抗凝药物当然最有希望，GLP1类药物也极具潜力。2022年，诺和诺德司美格鲁肽销售额84亿美元，礼来度拉糖肽销售额74亿美元，GLP1/GIP双靶点的Tirzepatide销售额4.83亿美元。GLP1/GIP类药物很有可能在未来成为下一代能销售千亿美金的药王。

表1  2022年全球畅销药排行榜

GLP1类药物的适应症潜力还未充分释放

表1中统计的销售额也多针对的是糖尿病开的处方，GLP1类药物在减肥适应症上的销售额仍有较大的增长期待。多方面因素推动GLP1类药物释放潜力。

首先，GLP-1 同时具备糖尿病治疗和减肥效果。GLP-1 受体激活能够刺激胰岛素释放，并且能以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素的分泌，还能延缓胃排空、增加饱腹感、减少食物摄入，从而发挥降低血糖和减重的作用。

其次，降糖减肥药市场规模持续增长。我国是全球糖尿病第一大国，心血管疾病是糖尿病第一并发症，具备减肥与保护心脏的降糖药 GLP-1RA 在我国市场潜力巨大。

最后，GLP-1RA 临床地位不断提升。GLP-1的发现开拓了糖尿病治疗的新靶点，GLP-1 RA 不仅可以降糖，还带来心血管、血压、血脂、体重多重临床获益，GLP-1R激动剂的新适应症也在临床前和临床中积极拓展中，GLP-1R激动剂利拉鲁肽，索马鲁肽、艾塞那肽和利司那肽已获FDA批准或正在试验中用于治疗2型糖尿病，目前正在研究以确定它们在治疗神经退行性疾病方面的潜在疗效。表2总结了其中部分临床试验，红色或绿色的药物已被批准用于代谢性疾病的治疗，蓝色的为正在进行代谢性疾病治疗临床试验的药物。重新利用已经批准的GLP-1R激动剂来治疗新适应症可能是一种安全、有效和经济的策略，在剂量未有大幅提高下，药物的安全性是过关的。由于恶心和呕吐是所有现有GLP-1药物治疗最常见的副作用，GIP激动能够降低GLP-1诱导的副作用，并维持体重减轻和血糖控制的功能，GLP1/GIP双靶点药物可能为肥胖和糖尿病的治疗提供一个新时代。

表2  GLP-1R激动剂用于治疗神经退行性疾病的临床试验

了解靶点GIPR

通过查询“智慧芽新药情报库”，现阶段该靶点（含多靶点）共有近35个品种分布于“临床前-临床各阶段”，开发的适应症近23个且临床试验重点指向2型糖尿病，相关专利数量≈1800件（靶点综合）。从中我们可以看出，目前靶点GIPR的价值主要还是集中于助推GLP1激动剂在糖尿病领域的更新换代，避免了GLP1类药物治疗带来的恶心和呕吐。GLP-1R/GIPR 领域由礼来的替西帕肽领衔，已获得 FDA 批准上市。GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂可能表现出更强劲的疗效，礼来和韩美药业已将各自的产品推进至Ⅱ期临床试验。GIPR单靶点药物仍集中在临床I期。

图1  GIPR-研发机构热点分析

GIPR拮抗好还是激动好？

葡萄糖依赖型胰岛素肽(GIP)是两种肠促胰岛素激素之一，可将营养摄入与全身代谢联系起来。尽管GIP是第一个被发现的肠促胰岛素激素，但对GIP生物学的理解很快就被另一种肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽1 (GLP-1)的研究超越。因为对GIP的早期研究产生了GIP致肥的理论，限制了开发GIPR激动剂治疗2型糖尿病的兴趣。GIP研究的复兴发生在过去五年中，重新激发了对这种肽的兴趣。两种独立的治疗肥胖的方法也已经出现，一种是GIPR激动，另一种GIPR拮抗。

有大量证据支持GIPR激动和拮抗对体重都有积极影响。长期以来，关于GIP导致体重增加的理论完全来自功能丧失研究，没有证据支持GIPR 激动会增加肥胖或体重。也没有足够的证据来调和GIPR激动和拮抗都能减轻体重这一矛盾的观察结果。有部分假说提到肠促胰岛素受体之间的代偿关系以及GIPR的拮抗可以增强GLP-1R活性；另外，慢性GIPR激动可以产生脱敏并最终丧失拮抗作用的GIPR活性。

图2  GIPR激动带来的益处

如图2，从基础理论来解释GIP/GLP-1双重治疗改善血糖调节，同时促进长期持续的体重减轻，并同时减轻副作用。如图2右，GIPR激活可能通过直接调节AP/NTS电路来抵消GLP-1诱导的不适。鉴于表达GIPR的神经元具有抑制特性，我们可以推测，在尾脑内存在一个局部抑制网络，可以通过GIPR激活来减少后脑GLP-1R介导的呕吐和恶心，从而提供了增加治疗窗口/指数的剂量修改的宝贵机会。

总结

GIP对代谢稳态的贡献首先由John Brown等人在20世纪70年代提出，然而近50年后，对于GIP究竟如何控制代谢，似乎更多的是困惑而不是清晰。与大多数科学辩论类似，在GIPR和体重问题上，双方都有大量的证据，并且可以提出令人信服的论点，即GIP功能的增加和损失都可以在体重和血糖控制方面提供积极的结果。为了解决这一矛盾，首先必须充分理解GIP的完整代谢作用。

关于GIP对脂肪细胞的直接作用的程度和具体情况，关键悬而未决的问题仍然存在，目前的证据主要来自人工模型，与真实情况仍有不同。GIP在大脑和免疫系统中的潜在作用也可能产生间接影响。

基于GLP1R/GIPR双靶激动剂的显著疗效，说明肠促胰岛素系统不仅仅由两个冗余的肽组成，可能需要在两个肽都充分参与时才可达到充分的效果。该领域目前仍然停留在一个现象学阶段，即在任何一个方向上调节GIPR活动实际上都可以影响体重。

如果对GIP的生物学没有更深入的了解，关于激动作用和拮抗作用的争论就无法真正解决，也无法预测这两种干预的潜在后果。未来仍需要时间来实现对GIP代谢作用的必要洞察，以指导其在治疗代谢性疾病中的正确使用。

参考资料：

1.Bart C. De Jonghe,et al, The Role of GIP in the Regulation of GLP-1 Satiety and Nausea.Diabetes 2021;70:1956–1961.

2.Alice E. Adriaenssens,et al, GIPR Function in the Central Nervous System:Implications and Novel Perspectives for GIP-Basedz Therapies in Treating Metabolic Disorders.Diabetes 2021;70:1938–1944.

3.Jonathan E. Campbell, Targeting the GIPR for obesity: To agonize or antagonize? Potential mechanisms.MOLECULAR METABOLISM 46 (2021) 101139.

4.Nigel H. Greig, et al；Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and neuroinflammation:Implications for neurodegenerative disease treatment. Pharmacological Research 186 (2022) 106550.

5.申港证券, GLP-1RA 药物 下一站药王.

6.智慧芽新药情报库.