肺癌有这种突变，靶向药到底怎么选？

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最近遇到一个肺腺癌晚期病人，全身多处骨转移，基因检测报告提示：EGFR药21外显子L858R突变，丰度 24.7%，TP53突变，丰度18.1%。
从分期来说，这个病人已属于四期，只能选择内科治疗，既然有敏感基因突变，那肯定是首选靶向治疗。可是病人找了三个专家咨询，提供的方案却不一样，有的建议口服奥西替尼，有的建议吃达克替尼，还有的建议厄洛替尼联合贝伐珠单抗。这不同的方案让病人很是纠结。表皮生长因子受体（EGFR）是最常见的肺癌驱动基因，亚洲人群中接近50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR敏感突变。其中最常见的两种突变是EGFR19外显子突变（19del）和EGFR 21L858R突变。由于有众多的靶向药可选择，这两种突变号称“黄金突变”。然而，19del和L858R突变患者存在明显不同的生物学特点和临床特征，并进一步影响EGFR-TKI治疗的疗效。越来越多的研究证实，与19del相比，使用靶向药单药治疗，不管是一代药、二代药还是三代药，L858R突变的病人，疗效更差，生存期更短。为何会出现这种情况？原因存在于：                                

01、与19外显子缺失患者相比，21L858R型患者总体上肿瘤细胞分化程度更低，分化程度低代表恶性程度更高；

02、TKI药物与ATP竞争性结合酪氨酸激酶内位点，TKI结合性越强，亲和力越高，对信号通路的阻断作用或者抑瘤作用越明显。

然而，相较19del，21L858R型中TKI与ATP结合位点的结合紧密程度更低，使得21L858R型患者对EGFR-TKI的敏感性低，反应差。

03、研究发现21L858R患者的共突变比例高，共突变率为69%，显著高于19del。共突变也就是说除了EGFR通路的改变之外还可能出现TP53、P10等突变，导致靶向单药效果不好。存在共突变的患者，预后会更差。

那么，21 L858R型患者治疗到底该如何选择？

达克替尼

在临床研究ARCHER 1050中，泛HER家族抑制剂达可替尼针对21 L858R亚组人群取得了更好的生存获益，降低了疾病进展或死亡风险。在中国第17届肺癌高峰论坛专家共识中，已经将达可替尼作为21L858R患者一线治疗的优选推荐方案。

奥西替尼

FLAURA研究L858R亚组分析显示，奥希替尼能明显延长PFS，但PFS获益未能转化为OS获益。但考虑到奥西替尼强大的入脑能力，对于存在血行转移的晚期肺癌，使用奥西替尼能显著降低脑转移的概率，并能够控制脑转移病灶。相比较一代药物，这是它的一大优势。一项网状Meta分析结果显示，二代/三代EGFR-TKI治疗L858R突变晚期NSCLC的PFS，奥希替尼可能疗效更好。

联合治疗

EGFR-TKI单药治疗对L858R突变NSCLC患者疗效不佳，但其与其他治疗方式联合可能是进一步提升疗效。比如厄洛替尼联合贝伐珠单抗或雷莫卢单抗均显示带来生存获益。多个研究证实了吉非替尼联合培美曲塞＋卡铂的联合方案，可为L858R突变患者带来不俗的PFS获益。而奥希替尼联合培美曲塞＋铂类化疗的联合方案也在一些小样本试验中显示不俗的效果。

综上，EGFR L858R突变总体预后不及19外显子突变，共突变概率高，对小分子靶向药敏感性差，且耐药后T790突变率更低。如果仅愿意单靶治疗，最好选择二代达克替尼或三代奥西替尼，而联合治疗相比较而言，应该是更好的选择。
本文图片来源：摄图网

作者介绍                                        

胡洋 上海市肺科医院 呼吸与危重症医学科 副主任医师

简介：中国康复学会呼吸病分会科普协作组委员，中国医师协会抗疫科普战之队专家组成员，头条防疫专家团专家，字节跳动专家顾问团成员。