周彩存：肺癌国产免疫药物全面开花！筛选获益人群、探明耐药机制任重道远

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以PD-1及其配体PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗已成为肺癌的重要治疗手段。免疫单药、免疫联合化疗、双免联合用药相继取得成功，极大改变了肺癌的治疗形式，使肺癌患者实现长生存。

在不断取得突破的同时，针对肺癌免疫治疗领域也在进行着更深层次的研究，包括用药模式优化、新靶点研发、克服耐药探索等。

“2022抗肿瘤新药研究及肿瘤治疗年终大盘点”于近日顺利举行。在媒体采访环节，肺癌分会场主席、同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授与我们分享了肺癌免疫治疗的应用和进展。

周彩存 教授

同济大学附属上海市肺科医院

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 主任

同济大学医学院肿瘤研究所 所长

享有国务院特殊津贴

国际肺癌研究联合会（IASLC）董事会董事

CSCO 非小细胞肺癌专委会主委

中国医促会胸部肿瘤分会主委

上海抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会候任主委

CSCO转化医学专业委员会候任主委

上海市领军人才、重中之重学科带头人

中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

中国医师学会肿瘤分会常务委员 

肺癌免疫治疗全面出击已覆盖晚期和局部晚期

肺癌免疫治疗已然全面开花。

免疫+化疗已经成为晚期非小细胞肺癌一线的标准治疗。国内多个相关适应症产品获准上市并写进指南。另外，相关研究数据显示局部晚期患者，同步放化疗或序贯放化疗后，以免疫治疗为维持治疗疗效良好，包括：PACIFIC研究中度伐利尤单抗维持1年，5年生存率达到43%；GEMSTONE-302研究中舒格利单抗用在序贯放化疗、同步放化疗以后，PFS明显改善。

免疫治疗在早期也具有良好疗效。在辅助免疫治疗方面，IMpower150研究中阿替利珠单抗维持治疗1年，PD-L1阳性患者PFS改善；PD-L1高表达的患者，PFS，OS都有改善，5年生存率从67%提高到85%。也就是说II-IIIA期的PD-L1高表达患者，用阿替利珠单抗治疗5年生存率能达到85%以上，这组数据非常鼓舞人心，在以前都不敢想象。阿替利珠单抗也因此写进指南，获得CDE批准，成为了标准治疗策略。在新辅助免疫化疗方面，CheckMate816中纳武利尤单抗+3个周期化疗，pCR达到24%，EFS达到32个月，OS数据尚未成熟，此疗法因其优秀疗效也被写入指南。

国产免疫药物百花齐放药物可及性已大大提升

从近几年的临床研究来看，国产免疫药物主要集中在晚期和局部晚期患者。卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗都有肺癌相关的适应症。舒格利单抗属于PD-L1单抗，也有晚期和局部晚期的适用症。

国产的免疫治疗药物在国内全面研发生产，增加了药物可及性，并且价格是全球最低的，一个周期只需约3000元，而在美国就很贵。这些产品的上市对中国患者而言绝对是好事，让更多患者得以从免疫治疗中获益。

可以说，免疫治疗在肺癌上取得了全方位的成功。

尚缺乏获益筛选标志物患者临床特征可作提示

免疫药物上市至今十多年，公认的标志物仍然是PD-L1的表达水平，PD-L1高表达的患者有幸可用免疫单药治疗，低表达或不表达的患者，可以采用免疫加化疗的策略。

除了用PD-L1来区分，能否进一步筛选免疫获益人群？目前我们用了一些排除法。

有证据表明，EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变阳性的患者，不应首选免疫加化疗而应首选靶向治疗；且在靶向失败后再找其他靶向机会，或考虑免疫加化疗加贝伐珠单抗策略，强烈反对免疫单药治疗。这个群体不是免疫治疗的优势群体，即使要尝试也应与化疗联合并放在后线使用。

其次要关注免疫治疗禁忌症，包括自身免疫性疾病患者、严重的病毒感染如甲肝、丙肝活动期的患者，要在自身免疫疾病好转、病毒控制后，再考虑免疫治疗。此外还包括传染病患者，如对于活动性肺结核患者也不主张免疫治疗，免疫治疗会造成结核播散，加重结核，所以在结核没治愈之前也不能使用免疫治疗。

另外，长期使用抗生素或激素的患者用免疫治疗效果不好，不抽烟的患者采用免疫单药效果也不佳。如果在临床实践中有PD-L1高表达但不抽烟的患者，单用免疫或免疫联合化疗都不是最佳选择。

除PD-L1外仍需探索优秀biomarker

目前肺癌免疫治疗其实没有足够好的biomarker，除PD-L1外我们都是根据临床特征来排除非获益人群。

但PD-L1也存在异质性，不同的活检部位、不同的检测平台测得的数值都不一样。这就需要临床专家、转化研究专家共同努力，将来探索出更好的biomarker。

免疫耐药后治疗效果欠佳亟需多组学研究探明机制

一线或二线免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC患者都存在一定比例的耐药情况。免疫耐药迟早要发生，没有不散的筵席，没有不产生耐药的药物，化疗如此，靶向药物如此，免疫药物亦然。

免疫耐药后，我们尝试了很多新的免疫检查点抑制剂如TIGIT、LAG-3、TIM-3甚至抗血管生成药物，效果都欠佳。究其原因，主要是我们对免疫治疗获得性耐药机制还不清楚。每个患者的耐药机制可能都不同，对无区分的群体进行研究显然不合适。

为解决耐药问题，现阶段我们需要做多组学研究，用肿瘤组织和外周血做研究，尝试揭示免疫治疗的获得性耐药机制，找到耐药机制后，再研发新药。

免疫耐药机制需细分层级基础和转化研究势在必行

克服靶向耐药的成功经验说明多组学研究这条路是行得通的，但免疫远比靶向复杂。靶向仅仅是信号传导通路的阻滞，而免疫治疗涉及抗原释放和加工、T细胞活化、抗原呈递、免疫细胞活化和增殖以及到达病灶杀死肿瘤细胞等一连串环节，任何环节出现异常都可导致获得性耐药。

这说明免疫治疗耐药的层级也是异质性的，后续需要细分，而细分层级尤其需要做转化研究和基础研究，把这些机制一一研究清楚。

编辑：周天苗、杜燕旋

审校：周彩存教授