免疫检查点：Siglec家族分型、功能与临床

肿瘤发生时，其细胞表面糖链表现出高度异常的唾液酸化，通过唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素-唾液酸聚糖（Siglec-Sialoglycan）轴诱导免疫抑制。 Siglec属于Ig超家族（Ⅰ型凝集素），除肿瘤细胞外，主要在白细胞上表达，通过识别含有唾液酸的聚糖参与肿瘤、微生物感染相关的免疫反应。

Siglec分型

白细胞表面表达的大多数Siglec是免疫抑制性的，目的是在生理条件下维持T细胞静止。 根据保守性程度，Siglec分为两类： 

高度保守型：

Siglec-1（CD169）、Siglec-2（CD22）、Siglec-4（髓磷脂相关糖蛋白，MAG）、Siglec-15

快速进化型（也称CD33相关型）：

Siglec-3（CD33）、Siglec-5、Siglec-6、Siglec-7、Siglec-8、

Siglec-9（相当于小鼠Siglec-E)、Siglec-11、Siglec-XⅡ、Siglec-14、Siglec-16

根据其细胞内信号传导结构域，也可以分为抑制性、激活型、非信号型Siglec受体。 抑制型Siglec类似PD-1，其结构域内含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），能通过募集SHP1、SHP2产生免疫抑制功能。

Siglec对免疫细胞的影响

Siglec受体在不同免疫细胞上广泛表达，通过与Sialoglycan互作建立免疫抑制性TME。

先天免疫

巨噬细胞

先天免疫细胞特别是巨噬细胞上高度表达几种不同Siglec，包括Siglec-3/5/7/9/10/14/15。

Siglec-7/9、以及小鼠Siglec-E能够诱导TAM向M2型极化，促进肿瘤进展。

含唾液酸-Tn（STn)的粘蛋白通过与Siglec-9结合诱导M2表型。

肿瘤细胞上唾液酸化CD24与TAM上Siglec-10相互作用可以抑制其吞噬作用。

TAM上的Siglec-15已被证明可以抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫。

肿瘤STn抗原通过与Siglec-9相互作用能够使巨噬细胞发生极化，并进一步激活免疫抑制性中性粒细胞产生对T细胞功能抑制的作用。

中性粒细胞

肿瘤细胞分泌的可溶性半乳糖凝集素（LGALS3BP）能够作为Siglec-9的配体，抑制中性粒细胞的对肿瘤的杀伤功能。

DC细胞

Siglec在经典树突状细胞（cDC）上发挥作用

在小鼠模型中，Siglec-E参与摄取和向CD4+T细胞递呈抗原，Siglec-G调节抗原加工

人源DC细胞上Siglec-7/9通过与Sialoglycan结合抑制免疫细胞活化。

唾液酸化MUC1抑制DC的分化和活化。  

NK细胞

同样，NK细胞上Siglec-7/9通过与肿瘤细胞Sialoglycan互作抑制其抗肿瘤免疫反应的激活。

唾液酸化的PSGL-1与Siglec-结合能够抑制NK细胞介导的骨髓瘤细胞杀伤作用。

CD43是NK细胞上Siglec-7的高特异性配体，能够抑制NK细胞对K562白血病细胞的毒性。

唾液酸化的MUC16结合人源Siglec-9，阻止NK细胞与卵巢癌细胞之间形成免疫突触。

黑色素瘤小鼠模型中，唾液酸化程度较低的NK细胞功能更强，会释放更高水平的细胞因子。

最近的一项研究，引入NK细胞上高亲和力顺适配体FTMCNeu5Ac，能够减少Siglec-7与反式配体结合，增加NK细胞杀伤作用。

适应性免疫

主要是T细胞

健康个体T细胞上Siglec表达很低

Siglec-5/10在T细胞急性激活后上调，能够影响抗肿瘤免疫。

Siglec-9在癌症患者和血液和肿瘤浸润T细胞上表达升高，尤其是终末期PD-1+Tex细胞上高表达，减少细胞上Siglec-9的配体能够显著增强T细胞效应功能和肿瘤杀伤。

治疗

靶向Siglec治疗

靶向Siglec基本是两个方向：肿瘤细胞和免疫细胞。

Siglec起初是在人类B细胞上被发现（Siglec-2），以肿瘤细胞上Siglec受体作为抗原是最初的靶点。之后发现将Siglec-3作为AML细胞靶点，开发并进行了ADC药物试验。 最近的一项目研究中，靶向Siglec-E不仅能够阻止TAM向M2型极化，还能够促进M2型复极化为TAM，使细胞因子分泌能力增强。而且能够增强PD-1、CTLA-4阻断剂效果。

靶向Sigelc配体唾液酸

以肿瘤细胞上唾液酸作为治疗靶点，设计针对特定糖型的Sialoglycan抗体、使用唾液酸模拟物减少其合成、或者降解唾液酸，阻止Siglec与唾液酸结合也是治疗的一个思路。 由Palleonpharma公司开发的唾液酸酶单抗E-602双唾液酸酶，它能够靶向肿瘤和免疫细胞的唾液酸酶，使两类细胞去唾液酸化。以多种类型肿瘤中作为适应症，目前已进展到临床2期。 

参考资料

1. Stanczak MA et al. Siglec receptors as new immune checkpoints in cancer. Mol Aspects Med. 2022 Aug 7:101112. 

2. Angata T et al. Discovery, classification, evolution and diversity of Siglecs. Mol Aspects Med. 2022 Aug 18:101117. 

3. Ibarlucea-Benitez I et al. Siglecs-7/9 function as inhibitory immune checkpoints in vivo and can be targeted to enhance therapeutic antitumor immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jun 29;118(26):e2107424118. 

4. Stanczak MA et al. Targeting cancer glycosylation repolarizes tumor-associated macrophages allowing effective immune checkpoint blockade. Sci Transl Med. 2022 Nov 2;14(669):eabj1270. 

5. ClinicalTrials.gov

6. Palleonpharma官网

来源： 闲谈 Immunology 2022-11-14