【肾世图卷】利妥昔单抗在ANCA相关性血管炎中的应用

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)，包括韦格纳肉芽肿病和显微镜下多血管炎，是一种多系统自身免疫综合征

其特征是针对中性粒细胞胞浆抗原的循环自身抗体，主要影响显微镜下血管的血管炎

70% 的受累患者出现肾脏受累，表现为快速进展性肾小球肾炎

肾活检显示寡免疫性坏死性新月体性肾小球肾炎

在过去几年中，AAV)的治疗经历了巨大变化

从19世纪50年代糖皮质激素(GC)的引入和19世纪70年代环磷酰胺(CYC)的治疗以来，AAV的预后发生了根本性的变化，诊断后10年的存活率接近80% 

然而近年来，利妥昔单抗(RTX)已成为一种安全性更高的治疗选择

图示AAV治疗进展的里程碑

01、利妥昔单抗在AAV中的作用机制

B淋巴细胞在AAV的发病机制中起重要作用

① B细胞在AAV的病理发病机制

② 自反应性记忆B细胞：对ANCA抗原的亲和力

③ B细胞激活因子水平与AAV活动性相关

利妥昔单抗是一种针对泛B细胞标记物CD20的嵌合单克隆抗体，靶向并破坏正常和恶性 B 细胞

RTX通过多种机制抑制免疫介导的破坏

① 与CD20结合导致细胞裂解或补体依赖性细胞毒性后的补体激活 

② 通过自然杀伤细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性

③ Caspase激活导致B细胞凋亡

02、利妥昔单抗的临床试验

利妥昔单抗已在AAV临床试验中进行了广泛试验，分为缓解诱导期和维持期

1、诱导期

RITUXVAS

旨在确定利妥昔单抗是否优于常规环磷酰胺

开放标签试验

研究了利妥昔单抗作为诱导剂在44名新诊断AAV 伴肾脏受累患者中的应用

主要结果

① 12个月时，两组均获得相似的持续缓解率 (利妥昔单抗组76%vs环磷酰胺组82%)

②两组发生严重不良事件相似

结论是利妥昔单抗并不优于环磷酰胺

RAVE

一项随机、双盲、双模拟试验，涉及197名新诊断或复发AAV患者

主要结果

① 利妥昔单抗在诱导治疗方面并不劣于环磷酰胺,利妥昔单抗的缓解率为64%，环磷酰胺为53%

② 在疾病复发的患者中，利妥昔单抗在6个月和12个月时的效果更佳，但这种效果不会延续到18个月

③ 不良事件两组相似

④ 该试验排除了血清肌酐>4mg/dL和需要机械通气的肺泡出血患者

2、维持期

MAINRITSAN

一项非盲随机对照试验，有115名完全缓解的新诊断或复发的AAV患者参与

主要结果：第28个月时，与硫唑嘌呤组相比，利妥昔单抗组患者的复发率(5%)低于硫唑嘌呤组(29%) (P=0.002)

MAINRITSAN 2

一项开放标签、多中心、随机对照试验，包括162名新诊断或复发的AAV患者，在使用糖皮质激素和环磷酰胺、利妥昔单抗或甲氨蝶呤进行诱导治疗后完全缓解

干预和控制组均使用利妥昔单抗，不同之处在于剂量方案。一组患者在接受500mg利妥昔单抗输注后，仅当CD19+B淋巴细胞或ANCA再次出现或ANCA滴度显着升高时才重新输注。另一组在规定时间输注多剂利妥昔单抗

主要结果：在28个月时，有22例复发，其中14例在定制方案组，8 例在固定方案组(P=0.22)

两组之间的复发率没有显著差异。定制方案组的患者接受较少的利妥昔单抗输注

RITAZAREM

一项开放标签RCT，旨在比较利妥昔单抗与标准治疗硫唑嘌呤维持缓解的效果

纳入170名复发患者在接受利妥昔单抗(4剂 375mg/m2 BSA/周)和糖皮质激素诱导后完全缓解

主要结果：利妥昔单抗组中有11/85(13%)患者复发，而硫唑嘌呤组中有32/85(38%)患者复发

利妥昔单抗组的患者复发的可能性显著降低

MAINRITSAN 3

MAINRITSAN 3 评估了延长利妥昔单抗维持治疗方案的疗效，试图解决利妥昔单抗维持治疗的最佳持续时间的问题

一项多中心、双盲随机对照试验

主要结果：28个月时，接受利妥昔单抗治疗的患者中有100%达到了无复发生存的主要终点，而安慰剂组为87%(P=0.008)

与标准维持治疗相比，每两年一次的利妥昔单抗输注延长治疗超过18个月与较低的AAV复发率相关

表示利妥昔单抗关于AAV主要临床试验总结

总结

尽管RITUXVAS并未证明利妥昔单抗优于环磷酰胺，但确立了利妥昔单抗可以作为AAV诱导治疗的选择之一

RAVE 进一步确立了利妥昔单抗作为AAV诱导剂的非劣效性

MAINRITSAN强调了利妥昔单抗作为固定剂量和时间表的维持剂的疗效

MAINRITSAN 2证实，根据CD19+B淋巴细胞计数和ANCA滴度定制的方案中产生了相似的结果

MAINRITSAN 3的结果进一步扩展了这些发现，表明延长利妥昔单抗维持治疗的AAV复发率较低

RITAZAREM表明，在诱导后继续使用利妥昔单抗进行维持治疗似乎是比硫唑嘌呤更好的预防复发的策略

03、利妥昔单抗的使用原则

2021 KDIGO 肾小球疾病指南

① 诱导期：利妥昔单抗与环磷酰胺相当，特别在特殊情况下

② 维持期：利妥昔单抗与硫唑嘌呤相当，在特殊情况下比硫唑嘌呤更受青睐，且可停止类固醇使用减少副作用

③ 复发难治性AAV

美国风湿学会(ACR)关于AAV的治疗指南

RTX的诱导期和维持期剂量建议

什么情况下在诱导期和维持期建议选择RTX

临床应用RTX时，需密切注意其副作用

需在排除乙肝和结核感染后使用

利妥昔单抗在AAV治疗中，显示出作为诱导剂和维持剂的良好疗效

RTX在 AAV中的疗效成功地解决了CYC生育力保存和恶性肿瘤风险增加的问题

RTX的维持治疗可以降低复发率，从而降低皮质类固醇的累积剂量，然而RTX维护的最佳持续时间仍然未知，需要进一步研究

ANCA抗体似乎是指导RTX维持的有前途的生物标志物，因为增加的ANCA滴度可以反映不完全的B细胞耗竭和可能仍需要B细胞耗竭的亚临床疾病活动

Ref

1 Nat Rev Dis Primers. 2020 Aug 27;6(1):71. doi: 10.1038/s41572-020-0204-y

2 Oncogene volume 22, pages7359–7368 (2003)

3 Nature Clinical Practice Rheumatology volume 3, pages86–95 (2007)

4 N Engl J Med. 2010 Jul 15; 363(3):211-20

5 N Engl J Med. 2010 Jul 15; 363(3):221-32

6 N Engl J Med. 2014 Nov 6; 3671(19):1771-80

7 Ann Rheum Dis 2018,77, 1143-1149

8 Trials 2017, 18, 112

9 Ann Intern Med 2020 173, 179-187

10 Kidney International 100,4 (2021):753-779

11 Arthritis & Rheumatology 73.7 (2021):1108-1123

12 https://landmarknephrology.com/topic/severe-hyponatremia-2/

13 https://twitter.com/Jithukurian6/status/1625588146481270784

by 肾世风云 · 钟钟

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