【关注】2011-2021年中国新药审批趋势与特点

来源：苏岭、陈晓媛 沈阳药科大学亦弘商学院

过去十年间，中国药品监管制度发生了许多变化，2015年开始的一项重大改革显著重塑了监管流程，评估改革对中国新药审批的影响非常重要。学院研究员苏岭博士（亦弘商学院临床研究管理课程建设委员会主任委员/礼来亚洲基金风险合伙人）和陈晓媛博士（亦弘商学院临床研究管理课程建设委员会委员/清华大学医学院临床试验中心执行主任、研究员/北京清华长庚医院临床试验机构办公室主任）率领研究团队，利用医药魔方Pharmcube数据库，研究分析了2011 - 2021年中国监管机构批准新药的特征及时间趋势，并发表在《治疗创新与监管科学》上。

从分析结果来看，这十年间共有353种新药获得批准，其中小分子药品220种，生物制品86种，疫苗47种。自2017年以来，每年批准的新药数量大幅增加，在2021年达到创纪录的70种。2017-2021年新药申请（NDA）批准时长的中位值为15.4个月，为十年来最短，明显短于改革前。与标准审评相比，新设立的优先审评（PR）和临床急需境外药品（UNOD）批准等程序显著缩短了NDA的批准时间。在2017-2021年批准的进口药品中，中国批准时间与其全球首次批准时间相差时长的中位值为5年，尚存在明显的“药品滞后”。另一方面，在此期间境外首次获批后3年内在中国获批上市的进口药品的比例已上升至24.4%。 

从研究分析可以看出，中国药品审评审批改革在药品监管审批的几个指标上已产生了显著的积极效果。中国的药品监管体系还将继续发展，还有很多地方需要进一步地改革和完善。

以下为本研究文章节选的中文译稿。

本篇包含背景介绍、研究方法、结果分析。

多年以来，中国已是全球第二大单一国家医药市场。但中国过去药品监管制度和实践中的一些障碍严重影响了中国药品研发和新药审评审批，这些问题包括对临床试验批准过于严格的要求、冗长的审评审批时间、缺乏清晰的主办方和审评机构之间的沟通渠道，以及缺少训练有素的审评人员等，这些因素导致了大量的新药申请积压和创新药品及治疗方法的延迟获批。

2015年8月，国务院发布了《关于药品和医疗器械审批制度改革的意见》的政策性文件，这标志着未来几年监管改革的开始。一系列改革政策的实施，推动了《药品管理法》的修订、新《疫苗管理法》的实施，以及许多重要法规的重新修订。所有这些都从根本上重塑了中国的药品监管环境。

2017年6月，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）接纳中国药品监管机构（原国家食品药品监督管理总局）成为ICH的监管机构成员。中国加入ICH是中国药品监管史上的一个重要里程碑，这意味着中国药品监管机构准备采用ICH技术要求进行药品注册，并成为全球药品审批和监管的参与者。

这项具有里程碑意义的改革已经启动了6年多，但目前尚缺乏关于改革措施对不同药品类别、不同治疗领域的药品审评审批指标影响的报告。因此，我们着手定量分析2011-2021年新药审批的趋势和特点，并将2017-2021年的结果与前几年的结果进行对比。药品监管机构审批新药的速度是衡量药品监管能力和效率的一个重要指标。本研究分析了中国监管机构批准新药数量和批准时长的时间趋势，以及其他一些特征，如药品审评程序、肿瘤药品、罕见病药品和发补次数等可能带来的影响。同时，中国国内和生物制药技术公司在过去几年里发展迅速，通过许可引进（license-in）或内部开发（In-house discoveries）开发新药。由于在中国药品审批体系中，国产（本土生产）和进口药品有不同的申请流程，因此分析比较国产药品与进口药品批准的数据也很有意义。

本研究中”新药”的定义为在中国大陆首次获得上市许可批准的新化学实体（小分子药品，不包括新盐、新酯或新组合）、新生物制品或新疫苗，不包括中药、血液制品和生物类似药；包括2011年1月1日至2021年12月31日期间批准的所有新药。所有数据都来自医药魔方Pharmcube数据库，提取基本监管特征并进行人工验证，包括治疗类别、新药申请（NDA）受理日期和中国首次获批日期、发补通知数、优先审评等加速审评程序、药品生产地点[国内生产（国内）或国外生产（进口）]。当一种药品有多个批准适应症时，使用第一个适应症的批准日期。

2011-2021年，共批准新药353种，其中小分子药品220种、生物制品86种、疫苗47种。在获批的药品中，233种（66%）为进口药品，120种（34%）为国产药品。排在前5位的新药类别分别是肿瘤（94,27%）、抗感染（53,15%）、预防性疫苗（47,13%）、内分泌和代谢（37,11%）及心血管疾病（24,7%）（附表1）。2011-2015年新药批准数量相对稳定在每年9-22个左右。2016年是新药批准数量最少的一年，随后从2017年开始激增。2021年，共有70终新药获批，是该阶段新药批准数量最多的一年（图1）。

附表1. 2011-2021年获批的新药按治疗领域分布情况

图1. 2011-2021年中国获批的新药数量

为研究新药批准随时间变化的特征，以批准年份按2011-2013、2014-2016和2017-2021年三个时间段进行分析。有3个新药由于缺少NDA受理日期的数据被排除在分析之外。此外，还排除了2021年通过突发公共卫生事件特别审批程序批准的4种新型冠状病毒疫苗和2种抗sars-cov-2抗体。这一特别程序不适用常规的审评和批准程序，如包括这些产品将会使获批时间的分析与比较产生偏差。因此，共有344种药品被纳入NDA批准时长的分析。总体而言，2017-2021年所有获批药品（小分子、生物制品和疫苗）的NDA获批时长中位值最短（图2）。

图2. 2011 - 2021年中国获批新药的NDA批准时长，定义为从受理新药申请到第一个适应症获批的时间。

箱型图的阴影区域表示四分位距范围，“线”表示最大/小值，“点”表示离群值。

** p < 0.01; *** p < 0.001

这在三类药品中也是一致的。2017-2021年小分子药品、生物制品和疫苗的NDA获批时长中位值分别为15.7、14.2和22.0个月，所有这些都比之前的时长为短。与2011-2013年相比，小分子药品（15.7 vs 20.4个月，p < 0.05）和生物制品（14.2 vs 21.3个月，p < 0.05）的差异有统计学意义。在疫苗方面，与2014-2016年相比差异有统计学意义（22.0个月vs 33.6个月，p < 0.05）（附表2）。

附表2. 不同时段NDA获批时长对比，按药品类别和生产地点(中国大陆内外)划分

如图3和附表3所示，在所有三个时间段内，进口药品的NDA中位值获批时长均短于国产药品，2011-2013年（19.9 vs 32.5个月，p < 0.001）和2014-2016年（10.0 vs 34.1个月，p < 0.01）的差异具有统计学意义，而在2017-2021年（14.5 vs 16.7个月，p > 0.05）不再具有统计学意义。与近年来国产和进口药品的NDA获批时长缩短的总体趋势一致，但国产药品的缩短幅度更大，2017-2021年，进口和国产药品的NDA获批时长差距仅为2.2个月。

图3. 2011-2021年中国获批的国产和进口新药的NDA批准时长，定义为从受理新药申请到第一个适应症批准的时间。箱型图的阴影区域表示四分位距范围，“线”表示最大/小值，“点”表示离群值。

** p < 0.01; *** p < 0.001

附表3. 进口和国产药品的NDA获批时长对比，按时段

研究发现两次或以上发补显著增加了审批时间（一次发补，11.7个月vs 两次或以上发补，20.6个月，p < 0.001)。这一趋势在三个时间段内也是一致的，但在最近的2017-2021年期间，NDA获批时长的差异已趋变小（附表4）。

附表4. NDA获批时长，按发补数

在改革过程中，一系列加快药品审评审批的措施相继推出，如优先审评（Priority review, PR，2016）、临床急需境外药品（urgently needed overseas drugs, UNOD，2018）的审批。，我们分析了2017-2021年期间这些程序对NDA获批时长的影响。在这一期间批准的264种新药中（除外1种缺少NDA受理日期的新药、4种COVID-19疫苗和2种抗sars-cov-2抗体），257种新药纳入了分析（附表5）。有156种获优先审评, 25种为临床急需境外药品， 9种为优先审评/临床急需境外药品双重认定，67种未获认定。

附表5. NDA获批时长，按审评程序*

结果表明，与标准审评（22.1个月）相比，优先审评和临床急需境外药品均显著缩短了NDA获批的中位值时长（分别为14.4个月，p < 0.001和9.6个月，p < 0.001）。此外，临床急需境外药品的NDA获批中位值时长也在统计学上短于优先审评（p < 0.01）（图4，附表5）。

图4. 2017年（含2017年）中国特别指定获批的新药NDA批准时长，定义为从受理新药申请到批准第一个适应症的时间。

UNOD:急需境外药品; PR:优先审评。箱型图的阴影区域表示四分位距范围，“线”表示最大/小值，“点”表示离群值。** p < 0.01; *** p < 0.001

鉴于近年来对肿瘤药品的高度宣传和关注，我们研究了肿瘤药品本身是否对NDA获批时长有影响。如图5和附表6所示，肿瘤药品与较短的NDA获批时间相关。在优先审评的获批药品中，肿瘤药品的NDA获批时长在统计学上显著短于非肿瘤药品（12.8个月vs 16.2个月; p < 0.01）。但在临床急需境外药品和标准审评的药品中， 与非肿瘤药品相比，肿瘤药品虽然NDA获批时长较短（临床急需境外药品：肿瘤药 8.1个月vs 非肿瘤药 9.9个月；标准审评：肿瘤药 19.4个月vs 非肿瘤药 22.5个月），但其差异无统计学意义。 

图5. 2017年（含2017年）获得优先审评（PR）或临床急需境外药物（UNOD）资格的肿瘤新药和非肿瘤新药的NDA批准时长，定义为从收到新药申请到第一个适应症批准的时间。

箱型图的阴影区域表示四分位距范围，“线”表示最大/小值，“点”表示离群值。** p < 0.01; *** p < 0.001

附表6. 肿瘤药品和非肿瘤药品的NDA获批时长对比，按审评程序

2018年5月，中国发布了第一份罕见病名单。2018-2021年间21种罕见病药品获得批准。分析未显示罕见病药品与较短的NDA获批时长间有关（罕见病药品14.2个月vs非罕见病药品15.2个月，p > 0.05）（附表7）。

附表7. 罕见病药与非罕见病药NDA获批时长对比

我们还研究了进口药品的 “药品滞后”的趋势。“药品滞后”指一种药品在世界上任何其他国家首次获得批准与在中国获得批准之间的时间差。在233种获批的进口药品中， 228种有首次获得国外批准的完整数据的药品被纳入分析。根据在中国获批的年份，2011-2013年、2014-2016年和2017-2021年获批的进口药品的滞后时长中位值分别为5.1年、7.2年和5.0年。在最近时段（2017-2021），滞后时长有缩短的迹象，但差异不具有统计学意义。在境外首次获批后3年内在中国获批的药品占比从2014-2016年的11.1%（近10年来最低）上升至2017-2021年的24.4%，但仍比2011-2013年的26.5%低2.1%。药品审批滞后5年及以上的占比从2011-2013年的58.8%下降到2014-2016年的66.7%和2017-2021年的51.1%（表1）。

表1. 不同时段进口药品审批滞后情况

方法 分析结果 讨论 结果及展望

始于2015年的改革给中国的药品监管体系带来了巨大的变革。改革最初的重点是减少药物临床试验和上市申请的大量积压（2015年9月达到2.2万份），并提高审评效率。自2016年下半年开始，改革的范围不断扩大和深化，着力全面改革药品审评审批体系和鼓励创新。一系列改革政策相继推出，其中许多被写入2019年12月修订的《药品管理法》中，或被纳入之后修订的关键规章和管理办法中，如《药品注册管理办法》、《药品生产管理办法》、GCP等等。许多内部程序也已更新或设立，以适应新修订的法律和管理办法的要求。中国加入ICH也促进了ICH技术指南的采纳应用。新的监管框架基本建立，监管体系进入“规范化”阶段。 

每年新药批准数量和审评审批时间是评估药品审评审批体系的整体绩效的合适的指标。在我们的研究中，它还反映了中国药品审评审批体制改革的整体影响。分析显示，2017年批准的新药数量明显增加（41种），而前一年批准的新药只有9种（图1）。在随后的几年里，每年批准的新药数量均持续在较高水平，在2021年达到创纪录的70种。2020年和2021年的COVID-19大流行似乎没有阻碍中国新药审评审批工作。在本研究期间批准的新药中，进口药品约占2/3，这并不奇怪，因为国内制药业过往都不是中国创新药品的主要来源。但另一方面，国内公司获批的新药数量近年来一直在增加。尽管中国生物制药公司首创的新药（first-in-class）还很少，但他们正在迅速成长和发展，并开始为中国和全球市场开发和研制新药。值得注意的是，2021年国内药品批准数量超过了进口药品（38 vs 32）（图1）。尽管国内新药批准的高比例是否会持续下去还有待观察，但预计，在未来几年很大一部分新药将来自中国本土的生物制药公司。这反映了有利的监管政策支持不断增长的本土创新生态体系，以及中国自主研发产品在全球研发管线中的迅速增长。

在NDA批准时长的分析中，以批准年份为基础，按照2011-2013、2014-2016和2017-2021年三个时间段进行了分析。最后一个时段代表药品监管改革后的近期结果。对其他两个时段定义的选择是基于下列考虑：首先，2011年，随着药品申请量的增加，为更好地利用有限的审评资源和协调审评任务，CDE对审评部门进行了调整。其次，在2014年实施了几项限制性监管措施，增加了审批程序中的行政步骤，例如：对于进口药品，即使已有作为国际多中心临床试验（MRCT）的一部分在中国进行的临床研究，也需要额外的注册试验申请和审批步骤。它普遍被认为是纯粹的行政形式，没有增加任何价值。这一做法在2017年10月被废除。但正如研究中所示，它确实延长了NDA的审批时长。因此，这三个时段的比较将有助于评估改革（2017-2021年）与过去十年中的“旧常态（2011-2013年）和“低点”（2014-2016年）的影响。

在审评审批体制改革之前，NDA获批需要约2年或更长时间。2017-2021年的NDA批准时长有所缩短，在统计上明显短于前两个时段。2017-2021年的NDA审批时长中位值为15.4个月，分别比2014-2016年和2011-2013年减少了51%和30%（附表2）。对不同类别产品（小分子药品、生物制品和疫苗）的分析也呈现相似的趋势。这些发现直接证明了改革所带来的积极影响。修订后的《药品注册管理办法》规定，标准审评和优先审评的NDA审评时长分别为225个工作日（约10.3个月）和155个工作日（约7.1个月），都很接近美国FDA的标准。随着越来越多的NDA申请将被涵盖在这一审批时限内，NDA审批时间将会进一步缩短。

在过去，中国的药品审评体系对中国大陆以外生产的的“进口药品”和本土生产的药品有不同的行政程序和要求，例如：在中国进行临床试验之前，进口药品必须至少处于II期试验阶段。此外，在中国申请NDA，进口药品通常已经在另一个国家获得批准。作为改革的一部分，这些要求在2017年10月被取消，进口和国产药品之间的差异已变得不那么明显。研究表明，2011-2013年和2014-2016年，进口药品的NDA审批时长明显短于国产新药（附表3）。2017-2021年，国产新药的NDA审批时间仍略长，但差异仅为2.2个月，不再具有统计学意义。一种可能的解释是，对于国产新药，必须进行生产现场的批准前现场检查，通常在NDA技术审评后进行。该序贯程序给整个流程增加了大量的时间。但对于进口药品，该检查非强制性，实际上也很少开展。这种程序上的差异可能导致了有利于进口药品申请批准的时间差。随着新版《药品注册管理办法》于2020年7月实施，批准前检查已与技术审评平行进行，这一程序上的改变可能带来审批时间的缩短。

优先审评、附条件批准及突破性疗法等加快审评审批程序是将治疗严重和危及生命疾病的药品尽快送到患者手中的重要机制。CDE在2016年首次引入明确的优先审评机制，对符合条件的申请进行优先审评，以减少申请积压。经过进一步完善，于2020年与附条件批准、突破性疗法、突发公共卫生事件特殊审批一起成为规范化的加速审评审批的程序之一。目前这些程序的要求和特点与FDA的相应审批程序非常相似。优先审评的一个重要特点是将NDA审批时间缩短为155个工作日。临床急需境外药品的审批是中国药品监管机构于2018年11月制定的一项独特的、有时间性的政策。它涵盖了过去10年在美国、欧盟和日本批准的被认为是能满足中国患者临床急需的某些药品。这些药品的批准主要基于在其他国家产生的临床试验数据，具有快速批准的资格，技术审查时间为6个月，如为罕见病药品则为3个月。2018年11月至2020年11月，CDE认定这类药品有81种。截至2021年底，其中51种药品已获批准。在我们的分析中，正如所预期的，与标准审评相比，优先审评和临床急需境外药品的NDA批准时长显著缩短，临床急需境外药品NDA审批时长更进一步缩短，在统计学上比优先审评的审批时长更短（图4）。这一结果证实了优先审评和临床急需境外药品的审批在缩短审批时间方面的显著优势。

癌症是影响成百上千万人的严重疾病。抗肿瘤新药的及时获批可挽救生命，因此引起公众的广泛关注。药品监管机构也努力以快速的方式批准新的抗肿瘤药品。我们研究发现，肿瘤药品的NDA获批时长比非肿瘤药品短，无论该药品是否被指定为优先审评、临床急需境外药品或是标准审评。新药的显著临床获益是优先审评的主要关键考虑因素之一。2021年11月，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，是中国第一个以患者为中心的药品开发的监管指南。我们的研究结果也反映了加速审评和提高癌症患者对新抗肿瘤药品可及性的强大动力。

本研究未发现罕见病药品与NDA批准时间缩短之间的关联，但这一结果应该谨慎解读。首先，这一时期批准的一些罕见病药品的NDA很可能是在2018年5月罕见病清单发布之前提交的，对NDA批准时长的分析可能会受到一定的影响。其次，根据规定，仅为罕见病药品本身并不是成为优先审评的充分条件，从而缩短NDA审评时长。对罕见病药品NDA批准时间的影响可能是通过药品的其他属性，如创新型新药（1类药品）或改良型新药（2类药品），或通过其他加速程序或机制，如优先审评、附条件批准、突破性疗法或可能符合条件的临床急需境外药品。

“药品滞后”常常被用来衡量一个国家的患者在获得最新或最先进疗法方面与其他国家的患者相比是否落后。我们的研究结果表明，在中国近年批准的新药中，滞后期较短的药品所占比例有所增加，而滞后期较长的药品所占比例有所下降。如果这种趋势持续下去，药品滞后可能会减少。然而，在本研究最近的时间段，仍存在着大约五年的“药品滞后”。“药品滞后”在中国是一个长期以来需要解决的问题。正如所显示的，NDA审批流程本身并不是造成延误的一个因素，因为进口药品的NDA审批时间较短，所以其他因素可能起了重要作用。在大多情况下，支持新药在中国的上市许可申请通常需要本土的临床试验数据。过去临床试验审批时间过长，常常阻碍中国加入全球临床试验。随着改革的推进，临床试验审批时间缩短到60个工作日，接受国外临床试验数据的指导原则也已颁布。此外，2019年11月，中国正式适用ICH E17指南。越来越多的跨国制药公司将中国纳入全球临床试验项目。但目前尚不清楚全球临床试验在多大程度上支持了进口药品在中国的注册。同时，目前尚有许多原有的药品临床研发项目和NDA正在进行中。充分解决中国的药品滞后问题还需大量的时间和努力。中国新的监管框架以及中国加入ICH为药品同步开发和监管趋同提供了巨大的机遇。药品审评机构和制药业都需要转变观念，真正接受全球药品开发的概念。基于科学的对潜在种族或地区差异的评估，以及基于全球临床数据对新药进行安全性和有效性评价，将有助于减少对本地开展临床试验的需求。跨国制药行业将受益于尽早将中国纳入全球临床开发的策略，以开展后期的多地区临床试验，从而缩短整体临床开发时间，并在包括中国在内的多个地区同时提交上市许可申请。 

我们的研究仍有一定局限性。首先，在计算NDA批准时间时，由于数据可获得性的限制，无法确定申请人准备和提交CDE要求的详细资料和补充资料所花费的时间，这些信息将有助于对CDE用于进行技术审评的实际持续时间做出更精确的估计。尽管如此，我们研究的目标是通过比较不同时段的审批时长来评估改革的影响，因此，这并不会对我们的分析和结果解释带来过多的偏差。其次，我们根据中国监管历史上的某些事件将这十年分为三个时段进行分析，考虑到每年监管改革的快速演变和进步，把改革时代的年份归为一组可能低估了改革措施的真正影响，特别是在最近的一两年的影响。

方法 分析结果 讨论 结果及展望

中国前所未有的药品审评审批改革在很大程度上对中国药品审批监管体系产生了根本的影响，并已在几个关键指标上产生了令人鼓舞的结果。每年批准的新药数量稳步增加，并在2021年达到历史新高；与改革前相比，NDA的审批时长明显缩短；新出台的加快审评审批程序正在发挥作用；更多的进口药品更快地进入中国，表明减少药品滞后的积极前景。由此，患者对创新和先进治疗药品的可及性正在提高。展望未来，中国的药品监管体系还将继续发展，还有很多地方需要进一步改革和完善。在不断变化的科学、经济和政治背景下改造如此复杂的系统是一项艰巨的任务，改革的过程不会一帆风顺，但预计也不会再出现政策逆转或重大挫折。这需要所有相关方的密切合作，真正使改革的获益落在实处，并支持中国药品监管机构成为具有高效率和高质量监管决策的严格监管机构。