【科技前沿】APOE4——阿尔兹海默病进展的关键因子

在最近发表在《自然衰老》杂志上的一项研究中，研究人员描述了神经元载脂蛋白E4（APOE4）对表达APOE4的tau蛋白病小鼠中阿尔茨海默病（AD）相关病理学的影响。

APOE4是一种促进迟发型AD风险的强遗传因子，应激或损伤可诱导神经元内APOE表达。先前已有研究证据表明神经元APOE4是AD相关过程的关键因子，如抑制性神经元和记忆的丧失，以及tau蛋白的磷酸化。然而，神经元APOE4在AD发病机制中的作用尚不清楚，关于神经元APOE4在驱动全面阿尔茨海默病病理生理学中作用的数据有限。阐明神经元APOE4在AD发病机制中的确切作用可以提高对驱动APOE4作用的细胞来源特异性途径的理解，并可能为开发抗APOE4通路确定新的靶点。

在本研究中，研究人员评估了选择性神经元APOE4消除对AD病理生理机制的影响，包括胶质增生、神经退行性疾病、 tau 相关病理、神经功能障碍和髓磷脂缺乏。

将 FloxedAPOE4-KI （fE）小鼠与已被用作重病小鼠模型的 PS19小鼠杂交，而杂交的 PS19-fE/神经元特异性突触素 -1启动子（Syn1-Cre）或 PS19-fE 小鼠用于分析。

为了定量人APOE 4在小鼠中的表达，使用酶联免疫吸附测定（ELISA）分析小鼠海马裂解物。此外，还进行了单核核糖核酸测序g（snRNA-seq）。用p-tau特异性AT 8抗体免疫染色10月龄小鼠，以确定神经元APOE消除是否影响tau病理学。通过硫黄素S（Thio-S）染色评估神经原纤维缠结，并进行蛋白质印迹分析以确定在连续提取高度可溶性和较不可溶性的tau蛋白后AT 8 + p-tau在小鼠海马中的表达。

测定PS19-fE 4和PS19-fE 3小鼠海马1（CA-1）位点的神经元网络兴奋性。评估小鼠星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生，并进行差异基因表达和差异通路分析。

用神经元核蛋白（NeuN）和半胱天冬酶 -3（caspase-3）免疫染色鉴定有丝分裂后海马神经元凋亡。此外，对人脑髓鞘碱性蛋白（mBP）、少突先驱胶质细胞（OPCs）和抗 Olig2进行了免疫染色分析。

神经元中APOE4的选择性消除导致tau病理、胶质增生、神经变性、神经元过度兴奋和髓磷脂缺陷的显著减少。神经元APOE4的去除显著减少了神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞的神经退行性疾病相关亚群，这些亚群的积累与tau病理、神经退行性变和髓磷脂缺陷的严重程度相关。

这些发现表明，神经元APOE4可能通过促进tau聚集、增殖和磷酸化影响tau表达，并且神经元APOE4强烈驱动tau相关病理学。

总之，研究结果表明神经元APOE4促进AD病理学的发展。因此，从神经元中消除APOE4可以在细胞和组织水平上减轻APOE4驱动的tau病理学模型中发生的进行性神经变性改变。

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