顶刊综述丨NAT REV MICROBIOL (IF:78): COVID-19大流行对社区呼吸道病毒活动的影响

编译：微科盟可爱多，编辑：微科盟居居、江舜尧。

微科盟原创微文，欢迎转发转载，转载须注明来源《微生态》公众号。

导读

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)的出现在全球范围内造成了大量的发病和死亡，导致各国政府转向非药物干预，以减缓感染的传播，减轻医疗系统的负担。这些政策在COVID-19大流行期间不断演变，包括在COVID-19疫苗可用之后，其持续使用情况在地区和国家层面存在差异。COVID-19大流行与全世界呼吸道病毒感染的变化有关，不同病毒类型的变化有所不同。呼吸道病毒(包括流感病毒和呼吸道合胞病毒)感染的减少在COVID-19大流行开始时最为明显，并在随后的SARS-CoV-2感染浪潮中不同程度地持续。社区感染负担的降低导致与非SARS-CoV-2呼吸道感染有关的住院和死亡人数减少。呼吸道病毒的进化依赖于多样性基因库的维持，但有证据表明，COVID-19大流行期间病例减少导致了遗传瓶颈，导致包括流感病毒在内的一些呼吸道病毒的遗传多样性降低。通过描述COVID-19大流行期间不同地域的病毒物种之间的这些变化差异，我们可以更好地理解呼吸道病毒的社区共传播所涉及的复杂因素。    

论文ID

原名：The effects of the COVID-19 pandemic on community respiratory virus activity

译名：COVID-19大流行对社区呼吸道病毒活动的影响

期刊：Nature Reviews Microbiology

IF：78.297

发表时间：2022.10

通讯作者：Helen Y. Chu

通讯作者单位：美国华盛顿大学医学系

DOI号：10.1038/s41579-022-00807-9

综述目录

1 前言

2 非SARS-CoV-2呼吸道病毒的社区传播

2.1 COVID-19大流行期间的流感病毒传播

2.2 COVID-19大流行期间的呼吸道合胞病毒传播

2.3 COVID-19大流行期间的鼻病毒和呼吸道肠道病毒传播

2.4 COVID-19大流行期间其他非SARS-CoV-2呼吸道病毒传播

3 非SARS-CoV-2病毒的卫生保健负担

4 与非SARS-CoV-2病毒相关的呼吸道疾病

5 流感病毒和其他非SARS-CoV-2呼吸道病毒的进化

6 结论

主要内容

1 前言

由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19大流行已经颠覆了世界各地人门的日常生活，其病例和死亡人数都达到了历史最高水平。早期的大流行病公共卫生应对措施侧重于非药物干预(NPIs)，即在个人、环境、社区和国家层面可以采取的限制感染传播的行动，因为急性COVID-19的医疗负担很大，而且缺乏COVID-19疫苗或病毒特异性治疗方法。NPIs一直是世界卫生组织(WHO)、美国疾病控制和预防中心发布的大流行性流感规划指南的主要内容。在COVID-19大流行期间，全球几乎同时实施非药物干预措施(表1)的目的是减缓SARS-CoV-2的社区传播，减轻疾病负担和对医疗资源的需求，并留出时间开发疫苗和治疗。

表1 COVID-19大流行期间使用的社区非药物干预措施。

自2020年以来，COVID-19大流行和NPIs的公共卫生实施已经对个人、社区和政府产生了广泛的影响。鉴于NPIs旨在减轻呼吸道病毒的传播，常见的呼吸道病毒感染的典型季节性循环模式受到了明显的干扰，包括流感病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)。社区呼吸道病毒活动的减少又导致了其他下游效应，包括侵袭性肺炎链球菌感染率的下降(BOX 1)。非SARS-CoV-2呼吸道病毒的社区流行率的这些变化无疑是多因素的，部分受集体实施和持续使用NPIs、健康行为的变化、旅行的减少、病毒特异性传播因素以及检测重点和监测系统的转变的影响。病毒与病毒之间的相互作用，包括病毒干扰，已被假设为解释呼吸道病毒社区流通的一些变化的因素(BOX 2)。自疫情爆发以来，随着COVID-19疫苗接种的普及和住院人数的减少，公共卫生应对措施也有所不同，导致社区、区域和国家层面在持续使用NPIs方面的差异，对社区呼吸道病毒的传播产生了相应的影响。记录和了解COVID-19大流行期间呼吸道病毒循环的这些变化可以为未来的公共卫生对策提供参考。

本篇综述总结了常见呼吸道病毒感染的流行病学，然后重点关注SARS-CoV-2以及NPIs在改变地方性呼吸道病毒感染传播、临床负担和演变中的应用。 

BOX1 COVID-19大流行期间侵袭性肺炎球菌疾病的变化。

除了病毒病原体活动的变化，据报道，由肺炎链球菌引起的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)在全球范围内有所减少，特别是在5岁以下的儿童中。肺炎链球菌是一种临床上重要的细菌病原体，通过呼吸道飞沫传播，可导致严重的发病和死亡。传播可导致定植和高带菌密度，这反过来又会影响发展为侵袭性疾病的风险，包括败血症、脑膜炎和下呼吸道感染，如肺炎。肺炎链球菌在呼吸道的定植受到疫苗接种、宿主免疫、呼吸道微生物群的相互作用和病毒合并感染的影响。具体来说，流感病毒和其他呼吸道病毒的合并感染与肺炎球菌携带密度的增加有关，这通过改变微环境和促进肺炎球菌在呼吸道定植部位的生长。此外，流感病毒的合并感染也与IPD风险增加有关；然而，这种协同关系可能因引起肺炎链球菌合并感染的呼吸道病毒种类而异。 大流行期间IPD的下降可能是由多种因素造成的，如通过口罩规定和社会疏导减少了人与人之间的细菌传播，学校关闭减少了儿童的细菌负担，以及SARS-CoV-2以外的病毒流通的变化，从而降低了合并感染的风险。流感病毒感染和RSV感染病例的减少反映了IPD病例的减少。尽管与SARS-CoV-2相关的IPD患者经历了严重的疾病后果，但肺炎链球菌和SARS-CoV-2合并感染的情况并不常见。

然而，这些IPD病例的减少可能并不持久，因为有报告显示，在取消非药物干预措施的情况下，IPD的发病率增加。此外，在COVID-19大流行期间，包括肺炎链球菌免疫在内的儿科疫苗接种率降低可能会导致社区IPD负担的长期增加。

BOX2 病毒干扰。

当宿主感染了一种以上的呼吸道病毒或宿主先后感染了不同的呼吸道病毒时，呼吸道病毒感染可能涉及复杂的病毒病原体相互作用。在不同的病毒-病毒相互作用中，病毒干扰是呼吸道病毒之间直接或间接的拮抗作用，影响一种病毒在宿主体内感染和致病的能力。在2009年欧洲H1N1流感大流行期间，报告了这种抑制性相互作用的证据，在此期间，之前的区域性鼻病毒流行在时间上与无法解释的流感病例突然下降有关。反过来，法国每年的呼吸道合胞病毒活动被推迟，而大流行的A(H1N1)pdm09病毒引起的感染却变得很普遍。这些早期观察为后来探索病毒干扰的研究奠定了基础。在其他病毒配对中也有病毒负性相互作用的报道，鉴于在COVID-19大流行期间，SARS-CoV-2的病例数很多，但合并感染的病毒相对较少，所以也认为会发生涉及SARS-CoV-2的病毒干扰。 基于实验室的模型已经证明了病毒干扰存在的可能机制。例如，感染一种病毒会刺激广泛的先天免疫反应和干扰素释放，这可能会抑制随后的呼吸道病毒感染。另外，同时进行的呼吸道病毒感染可能导致拮抗作用；例如，病毒可能会争夺资源，或者一种病毒的存在可能促使细胞受体下调，而这些受体是病毒进入宿主体内的必要条件。这些影响可能导致抑制或延迟继发感染，或减少与后续感染相关的严重疾病风险。   

2 非SARS-CoV-2呼吸道病毒的社区传播

在SARS-CoV-2出现之前，呼吸道病毒的社区共同循环很常见。已建立的地方、国家和全球监测系统(其中许多测量了就医的呼吸道病毒感染病例)有助于监测COVID-19大流行前的季节性流通变化。虽然流感病毒和呼吸道合胞病毒已被优先用于监测，但多重分子呼吸道病毒检测法的扩大使用和对呼吸道病毒的公共卫生负担认识的提高，使人们重新关注呼吸道病毒的流行病学特征。此外，COVID-19大流行强调了基于社区的监测作为评估感染负担的手段的重要性。

通过西雅图流感研究，对社区呼吸道病毒检测进行了全年监测。随着SARS-CoV-2在社区的传播，从2020年3月起，在测试的非SARS-CoV-2病毒病原体中出现了相关的循环变化，这与社区实施NPIs相一致，包括在新冠肺炎大流行开始时实施的居家条例(图1)。随着时间的推移，SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒的流行在新冠肺炎大流行的不同阶段有所不同，流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和呼吸道肠道病毒感染最为常见。描述新冠肺炎大流行期间的这些变化可能有助于制定公共卫生建议，以减轻感染，尤其是在最易感染严重疾病的人群中，并有助于我们理解控制社区共同传播的病毒间复杂性。

图1 2019-2022年西雅图流感研究中社区呼吸道病毒和SARS-CoV-2的流行情况。a，A型流感病毒和B型流感病毒的流行率(2019-2022)。b，SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒的流行率。包括2018年第47流行周至2022年第30流行周的呼吸道标本；共检测了154740份标本：2018年957份，2019年25019份，2020年64869份，2021年48458份，2022年15437份。 

2.1 COVID-19大流行期间的流感病毒传播

在新冠肺炎大流行早期实施NPIs后，全球流感病毒活性显著下降，对这项病毒的监测记录可能比任何其他呼吸道病毒都要多。自1952年以来，世界卫生组织通过全球流感监测和应对系统与124个世界卫生组织成员国协调了全球流感监测系统。疾病控制和预防中心通过在实验室、门诊和医院平台上对流感样疾病(ILI)进行症状监测，以及通过监测成人和儿童人群中流感和肺炎导致的死亡，进行季节性流感监测。这些系统和全球其他系统的联合使用有助于澄清影响流感病毒传播的区域和时间因素，这些因素对流感大流行规划至关重要。

在不同的地区和半球，自COVID-19大流行开始以来，流感病例已经减少。虽然流感病例数量的下降可能部分归因于寻求医疗服务行为和流感检测方法的变化，但在此期间，标本阳性率也出现了相关的下降。在COVID-19大流行开始时，成人和青少年的流感疫苗接种率有所增加，而同期5岁以下儿童的流感疫苗接种率则有所下降。流感疫苗接种活动历来侧重于最年轻的年龄组，因为儿童是流感病毒感染的主要负担，也是流感病毒在社区传播的重要贡献者。然而，尽管有证据表明儿童的流感疫苗接种率下降，但监测系统所报告的流感病毒活动仍有所减少。 同样，来自南半球的数据显示，在通常标志着流感季节开始的几个月里，流感病毒的活动水平比以前的季节低得多。澳大利亚、智利和南非的流感监测点发现，与2017-2019年流感季节的数据相比，2020年4月至7月，临床标本的流感病毒阳性率明显降低。在澳大利亚，这种低流感病毒活动的模式一直持续到2020年9月，尽管全国各地实施的NPIs战略存在差异。在2021-2022年流感季节，全球流感病毒活动仍然很低，在北温带国家以及热带和亚热带国家检测到的流感病毒数量(以及大多数病毒)总体较低。然而，与2020-2021年流感季节相比，流感病毒活动相对增加，特别是在温带国家。在中国，B型流感病毒在2021-2022年流感季节占主导地位，而其他亚洲国家报告了A型流感病毒和B型流感病毒的病例。 在COVID-19大流行的剩余时间里，流感病毒的活动将如何变化尚不可知，特别是随着旅行限制的解除、NPIs实施政策的变化、重返现场学习、行为变化、人口对流感病毒的免疫力减弱、新的SARS-CoV-2变体和亚变体的出现、COVID-19流行病学的不断变化以及与低水平循环病毒的流感疫苗毒株选择有关的挑战。 社区传播被认为部分是由流感病毒的家庭传播驱动的，学龄儿童在这些感染中发挥了重要作用。然而，尽管一些社区的学校重新开放，但北半球2021-2022年流感季节的早期监测数据表明，只有零星的流感病毒感染病例恢复，但没有在加拿大和美国的COVID-19大流行前观察到的那种活动程度。这些例子表明，个人层面的NPIs，如社交疏远或使用口罩，与流感病毒社区传播率降低有关。 但是，即使在病毒传播量低的社区，仍然可能发生流感爆发。美国大学校园内爆发的A型(H3N2)流感强调了社区流感病毒流通突然恢复的影响。西雅图流感研究的数据显示，2022年春季，A型(H3N2)流感病毒的流行率激增，与大流行的NPIs的缓解相吻合。这发生在通常与传统的年度流感季节结束有关的时间。 此外，南半球的几个国家报告的流感病毒活动与COVID-19大流行前的情况不同。在巴西，2021年10月至11月期间发生了罕见的季节性A型(H3N2)流感疫情，而正如流行病学第17周所报告的那样，阿根廷的流感病毒活动在2022年有所增加。2022年6月，澳大利亚经历了季节性流感病毒活动的早期流行高潮，在5月和6月达到高峰，报告的病例数高于SARS-CoV-2出现之前的三个流感季节。目前还不清楚这是否反映了COVID-19大流行NPIs的清除，或者是否与该地区的特定因素有关。 

2.2 COVID-19大流行期间的RSV传播

随着COVID-19 NPIs的实施，各地理区域和气候区的病例数明显减少。在大流行的早期，居家指令的影响减少了非家庭的社会交往，从而减少了病毒的引入和二次家庭传播。由于呼吸道合胞病毒通常是通过在托儿所或学校的密切接触传播的，这些留宿指令的效果可能对呼吸道合胞病毒在儿科人群中的传播，以及向婴儿和65岁及以上的成年人等高危人群的传播产生了更明显的影响。 在东京，呼吸道合胞病毒爆发发生在夏季和秋季，2020年没有观察到呼吸道合胞病毒爆发。然而，在2021年，东京大都会区的呼吸道合胞病毒病例出现了自2003年建立呼吸道合胞病毒监测以来的最大增幅。呼吸道合胞病毒感染的迅速恢复被认为部分是由于人口水平的免疫力下降以及儿童重新参与社会活动。 在COVID-19大流行期间，出现了季节性的呼吸道合胞病毒循环，在一年中不典型的呼吸道合胞病毒季节性的时间里出现了非典型的高峰。在澳大利亚和南非，季节性高峰通常发生在冬季，但在2020年春季和夏季出现了呼吸道合胞病毒病例的高峰，与社区NPIs的实施和随后的放松相吻合。美国的呼吸道合胞病毒感染病例在NPIs实施后迅速减少，并在2021年初保持在历史低水平。然而，美国的呼吸道合胞病毒活动在2021年春季和夏季达到高峰，各地理区域的差异可能归因于各州在实施社区NPIs方面的差异。  

2.3 COVID-19大流行期间的鼻病毒和呼吸道肠道病毒传播

鼻病毒和呼吸道肠道病毒的病例数在大流行开始时有所下降。然而，与大多数其他地方性呼吸道病毒不同的是，尽管社区NPIs正在实施，但鼻病毒和呼吸道肠道病毒的流行率迅速反弹并持续存在。 鼻病毒和呼吸道肠病毒是无包膜病毒，属于同一病毒属，因此在大多数分子检测中无法区分，在不同国家和地区的多项研究中都有观察到。美国国家呼吸道病毒监测显示，2020年3月至5月期间，鼻病毒和呼吸道肠道病毒检测量大幅下降，但随后又恢复到往年的季节性水平。在加州，一个哨点监测系统报告的鼻病毒和呼吸道肠病毒活动水平与COVID-19大流行开始前的季节水平相似，在COVID-19大流行开始时活动较低之后，从2021年秋季开始观察到典型的季节性水平变化。尽管韩国在大流行期间采取了严格的社会疏导措施，但也发现了包括鼻病毒和呼吸道肠道病毒在内的非包膜呼吸道病毒的持续存在。这些研究的作者认为，这是由于非包膜病毒结构对环境因素的抵抗和长时间的脱落造成的。同样，在对芬兰传染病登记处的儿科数据进行的一项全国性分析中，鼻病毒和呼吸道肠病毒的检测最初随着早期封锁程序和学校关闭而减少，但随着社会疏导措施的放松又恢复到典型水平。在同一时期的澳大利亚冬季，人们注意到鼻病毒和呼吸道肠病毒的含量高于平均水平，而且随着学校的重新开放，其水平也有所上升。来自热带地区的研究，包括巴西和菲律宾，那里的呼吸道病毒的季节性可能与温带地区不同，在这些地区进行的研究报告称，在大流行期间检测的呼吸道样本中继续发现鼻病毒和呼吸道肠病毒。

总之，这些研究表明，鼻病毒和呼吸道肠病毒的固有特性，包括病毒包膜的缺失、在表面的稳定性以及基因组的多样性和共同传播的毒株数量，可能会使感染迅速增加，并在放松实施NPIs后持续存在。尽管剩余的NPIs对其他呼吸道病毒有持续的抑制作用。与大多数其他呼吸道病毒相比，更大比例的鼻病毒感染是症状轻微或无症状的，这可能导致在将症状筛查作为上学或工作标准的一部分的情况下持续传播。鉴于鼻病毒和呼吸道肠道病毒对NPIs实施变化的敏感性，一些人提议将鼻病毒和呼吸道肠道病毒作为NPIs使用严格性和有效性的前哨指标。 有趣的是，研究发现在一些地方SARS-CoV-2与鼻病毒和呼吸道肠道病毒的水平呈反比关系。随着加州和韩国的鼻病毒和呼吸道肠病毒病例恢复到接近大流行前的水平，它们的高峰和低谷与SARS-CoV-2的水平相反。虽然这一发现可能是偶然的，但三种病毒之间可能存在病毒干扰(BOX 2)。鼻病毒和流感病毒之间在宿主和群体水平上也有类似的病毒-病毒相互作用的报道。 

2.4 COVID-19大流行期间其他非SARS-CoV-2呼吸道病毒的传播

在其他非SARS-CoV-2呼吸道病毒中，在COVID-19大流行期间，各病毒种类的循环变化也存在差异。与流感病毒和RSV一样，当NPIs就位时，季节性人类冠状病毒、人类副流感病毒和人类偏肺病毒在COVID-19大流行开始时的传播量明显减少。这三种病毒都是Paramyxoviridae的负链RNA病毒，它们的共同特点是有病毒包膜，主要在儿科人群中传播，并有明显的季节性。这些病毒都在大流行NPIs解除后反弹，被认为是由于学校重新开学和NPIs放松导致了传播的发生。 腺病毒和呼吸道肠道病毒都在NPIs下持续存在。尽管两者的水平在COVID-19大流行开始时都有所下降，但与流感病毒和RSV相比，这些病毒的病例数波动较小，尽管一些地方的社区政策发生了变化。腺病毒的持续存在可能部分归因于其缺乏病毒包膜和环境稳定性，导致在表面持续被检测到，并在感染者中延长脱落。在欧洲，NPIs放松与2021年7月至10月期间肠道病毒D68病例的迅速增加有关。 在COVID-19大流行早期，关于人类博卡病毒的报告显示了不同的传播模式，一些报告显示阳性检测率上升，另一些报告显示阳性检测率下降。来自中国和韩国的研究发现，在2020年初，人类博卡病毒的病例最初有所减少，随后又出现反弹，超出以往季节模式的预期。关于COVID-19大流行期间人类parechovirus病毒传播模式的数据有限，一项研究显示2020年初幼儿中人类parechovirus病毒检出率下降。

3 非SARS-CoV-2病毒的卫生保健负担

在COVID-19大流行期间，呼吸道病毒感染的卫生保健负担反映了呼吸道病毒社区传播的变化。从卫生保健利用的角度来看，在COVID-19大流行开始时，随着广泛的NPIs的实施，与非SARS-CoV-2呼吸道病毒感染有关的急诊科(ED)就诊人数和入院人数减少。一项研究估计，社区口罩的使用与非SARS-CoV-2呼吸道感染相关疾病的ED就诊人数显著减少有关，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的恶化。随着公共卫生措施的取消和一些病毒的恢复，医疗服务的使用也出现了相应的增加。 虽然NPIs可能在医疗访问中发挥了重要作用，但其他因素也可能影响这些卫生保健负担的衡量标准。在COVID-19大流行期间，人的行为和医疗服务发生了变化，随着远程医疗咨询的增加，导致了亲自到诊所就诊和到急诊室就诊的报告减少。供应链短缺和呼吸道病毒检测优先级的变化可能导致一些地方在试剂到位之前优先检测SARS-CoV-2，这可能与检测较少有关，因此对其他呼吸道病毒的检测较少。但是，即使在患者返回现场接受治疗和医疗系统提高了检测非SARS-CoV-2呼吸道病毒的能力时，在COVID-19大流行的早期，与非SARS-CoV-2呼吸道病毒有关的急诊就诊和入院人数也较少。

3.1 与呼吸道疾病和非SARS-CoV-2病毒有关的急诊就诊人数

与2017-2019年的相应周数相比，在COVID-19大流行初期，与呼吸道疾病和非SARS-CoV-2病毒感染相关的美国ED就诊人数下降。2020年3月至4月，主要与呼吸道问题(包括发烧、咳嗽和呼吸急促)相关的ED就诊人数最初有所增加，但到2020年底，非SARS-CoV-2呼吸道ED就诊人数比往年少。与2019年相比，COVID-19大流行的开始也与美国儿科ED就诊人数的下降有关，其中非SARS-CoV-2相关的呼吸道疾病的降幅最大。 法国、以色列、南非、土耳其和芬兰的报告表明，在COVID-19大流行开始时，与呼吸道疾病相关的ED就诊量有所下降。然而，随着COVID-19大流行的进展，因呼吸道疾病而到医院就诊的人数有相当大的差异，这可能与各国在实施NPIs方面的差异有关。 尽管检测模式和COVID-19 NPIs的实施存在差异，但研究人员也注意到与特定病毒病原体相关的ED就诊的变化。据报道，随着NPIs的实施，与流感病毒相关的ED就诊量和与RSV相关的ED就诊量都急剧下降，这与流感病毒和RSV的社区流通量下降相一致。此外，与其他包膜呼吸道病毒(如人偏肺病毒和人副流感病毒)相关的美国ED就诊量也出现了类似的下降，并在2020年期间保持低水平。相比之下，与非包膜鼻病毒和呼吸道肠道病毒相关的ED就诊人数相似，有时甚至高于前几年观察到的数字，这与它们在社区的持续存在相一致。  

3.2 与非SARS-CoV-2呼吸道病毒感染有关的住院情况

与非SARS-CoV-2呼吸道病毒感染相关的入院人数在COVID-19大流行初期出现了与其他医疗负担措施类似的下降。住院率是衡量疾病严重程度的重要公共卫生措施，在COVID-19大流行之前就建立了基于人口的医院监测系统，特别是监测季节性流感病毒活动。 随着SARS-CoV-2在2020年初开始传播，国际上与流感相关的住院率下降，并在2021-2022年全球流感季节之前继续处于历史低水平。澳大利亚、南非和韩国在COVID-19大流行的早期基于医院的监测显示，在2020年的剩余时间里，流感相关的住院人数有所减少。 在美国，通过流感住院监测网络(FluSurv-NET)对流感相关住院进行监测，在SARS-CoV-2社区传播之后，2020年2月至3月的流感相关住院率趋于平稳。在2020-2021年流感季节，美国监测点报告的累计流感相关住院率为每10万人口0.8人，是自2005年开始收集数据以来任何季节的最低比率。鉴于流感相关的住院人数较少，该年美国各年龄组的住院率没有计算。通过随后的SARS-CoV-2浪潮，COVID-19 NPIs的持续使用存在地区差异，到2021-2022年的流感季节，流感相关的住院率已经恢复到以前流感季节的水平。截至2022年6月11日，2021-2022年流感季节美国所有年龄段的流感相关住院率累计为每10万人口17.1人，而在2016-2017年流感季节，COVID-19大流行前的比率为每10万人口62.0人，2019-2020年流感季节为每10万人口102.9人。 在COVID-19大流行初期，北半球和南半球国家的RSV相关住院人数都有所下降，这些国家的典型RSV季节已经结束或刚刚开始。然而，与流感相关的住院治疗不同，随着COVID-19 NPIs的取消，RSV相关的住院治疗的趋势也有所变化。许多国家报告称，与COVID-19大流行前的季节相比，RSV相关的住院人数延迟恢复，与社区流通模式相对应。在美国，2020年10月至2021年4月期间，呼吸道合胞病毒住院监测网络报告的RSV相关住院率(每10万人中0.3人)低于前两个季节(每10万人中27.1人和每10万人中33.4人)。在2020年10月至2021年5月期间的RSV相关住院病例中，77%是在2021年4月和5月期间报告的，说明了RSV相关住院的典型高峰期发生了变化，通常在冬季几个月达到高峰。纽约市的一家医院报告称，在2020-2021年RSV季节，其预期的冬季RSV相关住院高峰推迟到春季和夏季。这种转变的潜在原因可能是，由于大流行初期血液循环减少，缺乏感染的人群免疫力较低，导致可能易感染和传播RSV的人群增多。 在其他国家也观察到了与RSV季节相关的住院治疗的转变，相对于以前的季节，延迟的程度有所不同。在法国，2020-2021年RSV季节的特点是RSV相关住院的季节性高峰延迟3-4个月。此外，一家西班牙医院报告称，与RSV相关的支气管炎住院人数推迟到2021年6月；在以前的季节，与RSV相关的住院高峰通常发生在11月至2月。 

在南半球，各国在2020年冬季也经历了与RSV相关的住院治疗的延迟。来自西澳大利亚的区域报告指出，冬季几个月中，与RSV相关的感染明显减少。然而，春季出现了与RSV相关的急诊室就诊和住院的反常增长，并在取消社会疏导政策后但在放松对州际旅行的限制前持续到初夏。2020年，阿根廷Buenos Aires的RSV相关住院人数在冬季非常少，而这时住院人数通常达到高峰。2021年冬季，社区学校重新开学后，RSV相关住院的季节性高峰再次出现，但与2016-2019年的季节相比，推迟了10周。在最初的COVID-19大流行NPIs实施后，RSV季节的发病和持续时间不可预测，这使得围绕帕利珠单抗的管理决策变得复杂，帕利珠单抗是一种单克隆抗体，用于RSV季节重症风险增加的婴儿。 除了RSV发病率的变化，需要住院治疗的RSV感染比例也有相当大的地域差异，随着RSV的重新出现，一些国家报告的比例较高，另一些国家则较低。此外，一项美国研究报告称，与2019-2020年季节的RSV住院儿童相比，2020-2021年季节的RSV住院儿童需要更高水平的护理(分别为81% vs 45%，入住重症监护室)，且中位住院时间更长(分别为4天 vs 3天)。 为什么RSV的流行病学会发生这些变化尚不清楚，尽管这些转变可能部分是由于人口水平的免疫力减弱。婴儿在出生后的头几周，通过移植的母体抗体得到保护。低水平的RSV循环将导致人群RSV抗体滴度的减弱，并随后导致在妊娠期间转移给婴儿的母体抗体水平降低。这有可能导致母体抗体水平低的出生群体经历他们的第一个RSV季节，而此时的RSV循环比往年高得多。这将导致感染风险的增加和保护免受严重疾病的最小中和抗体滴度。同时，还有一些年龄较大的儿童也会遇到他们的第一次RSV感染，年幼和年龄较大的儿童的感染可能会使医院承受压力。模拟研究估计，大流行后1岁或以下儿童的RSV住院人数是正常RSV季节的两倍，但高度依赖于到位的NPIs和从其他地区引入的病毒。 其他非SARS-CoV-2呼吸道病毒引起的入院数据有限。一些报告表明，随着COVID-19大流行的进展，成人和儿童的鼻病毒和呼吸道肠道病毒相关的住院病例持续存在或似乎有所增加，这与儿童重返学校的情况部分吻合。美国一家儿童医院对儿科住院病人的回顾性研究报告显示，鼻病毒和呼吸道肠病毒的检测持续存在，而其他病毒的数量有所下降。在一份关于英国住院成人患者的报告中，2020年3月至9月期间，鼻病毒阳性和呼吸道肠病毒阳性的检测结果最初有所下降。然而，在中小学重新开学2周后，这些住院病人的鼻病毒和呼吸道肠道病毒检测结果明显增加，达到2019年季节的水平。在中国和韩国，2020年夏季与鼻病毒相关的住院人数都高于前几个季节报告的数字。 鼻病毒和呼吸道肠道病毒循环的增加是否反映了与其他呼吸道病毒的相互作用减少，主要鼻病毒种类或血清型的改变，或者是机会性变化，即鼻病毒感染填补了包膜病毒数量减少所留下的生态位，目前尚不清楚。然而，在COVID-19大流行初期的鼻病毒测序数据显示，与以前的季节相比，鼻病毒物种优势没有明显变化。 其他非包膜病毒也有类似的持续模式，包括腺病毒和人类博卡病毒，随着COVID-19大流行的进展，这些病毒的检测结果持续存在，但呈震荡状态。 与其他非SARS-CoV-2呼吸道病毒有关的住院报告有限，但一些研究显示，在COVID-19大流行开始时住院人数也出现了类似的下降。在一家美国儿科医院，2020年4月21日后，与非SARS-CoV-2相关的住院病例突然减少，一直持续到2020年12月。截至2020年12月31日，除了没有流感病毒相关或RSV相关住院病例报告外，也没有人类偏肺病毒、人类副流感或季节性人类冠状病毒感染的住院病例。韩国的医院监测数据也表明，包膜病毒(包括人类副流感病毒、季节性人类冠状病毒和人类偏肺病毒)的月检出率有所下降。   

4 与非SARS-CoV-2病毒相关的呼吸道疾病 

在COVID-19大流行期间，与SARS-CoV-2感染无关的临床呼吸道疾病负担情况也发生了变化。中耳炎、肺炎和侵袭性血流感染等呼吸道综合征和病症受到了病毒病原体变化的影响，显示出最初频率的下降和与社区获得性呼吸道病毒的临床流行病学相匹配的改变。     

4.1 急性呼吸道疾病和ILI 

急性呼吸道疾病(ARI)和ILI病例的下降与非SARS-CoV-2呼吸道病毒的缓解有关，并且在儿童中的报告最为突出。美国的一项多中心急性呼吸道疾病监测研究显示，在许多社区实施居家指令后，2020年4月的儿童急性呼吸道疾病病例急剧下降。这主要是由于流感相关和RSV相关ARI的减少。 在2020年11月至2021年4月期间德国的一项多中心前瞻性研究中，鼻病毒是ARI儿童中最常检测到的呼吸道病毒，而SARS-CoV-2和流感病毒感染的检测率很低。在泰国就医的儿童中，2020年7月由鼻病毒引起的ILI病例明显增加，在该季节后期被RSV相关的ILI病例所取代。这表明，尽管ILI病例总数下降，但鼻病毒和RSV是导致需要住院治疗的病例的重要原因。 在美国，通过ILI-Net进行的全因门诊ILI监测显示，在2019-2020年和2021-2022年的流感季节中ILI的总体波动模式。ILI门诊比例的变化可能在很大程度上是由于成人SARS-CoV-2感染的浪潮，但也可能部分是由于非SARS-CoV-2呼吸道病毒，因为在2021-2022年期间，随着NPIs的放松，地方性呼吸道病毒感染增加。在一项关于韩国ILI的研究中，呼吸道病毒原因的水平随着社区流通而波动，包括最初较低的人类博卡病毒水平，随后在2020年底时检测率增加。   

4.2 社区获得性肺炎发病率 

社区获得性肺炎(CAP)造成大量临床负担，有病毒和细菌病因。许多早期的COVID-19大流行报告显示，非COVID-19的CAP发病率下降，与社区NPIs的实施有关。将COVID-19大流行初期的这些CAP病例与大流行期间但在实施NPI之前的CAP病例以及前几季的CAP病例进行比较，显示出细菌和病毒病因的变化。 德国的一项多中心研究观察到，与非SARS-CoV-2呼吸道病毒相关的CAP病例的频率呈季节性下降，这与致病病毒病原体的多样性减少相对应(即与CAP相关的呼吸道病毒的类型减少)。例如，从2020年5月到这一年的剩余时间，病原体的多样性突然减少，只有鼻病毒相关的CAP是非COVID-19 CAP的持续和持久的病毒原因。

4.3 支气管炎的发病率

支气管炎是幼儿常见的下呼吸道疾病诊断，其负担和流行病学也受到了COVID-19大流行的影响。虽然支气管炎可能与任何呼吸道病毒感染有关，包括SARS-CoV-2感染和流感病毒感染，但病例通常与RSV感染有关。许多国家报告了支气管炎病例频率的变化，反映了COVID-19大流行期间RSV的社区流通趋势。北半球国家的支气管炎病例有所减少，在2020-2021年呼吸道病毒季节的大部分时间里，报告的病例数量较少。 2020年初实施NPIs时，正值南半球预计出现支气管炎季节性病例的时候。然而，阿根廷儿童的急性下呼吸道感染(包括支气管炎)在2020年的季节期间仍然很低，当时支气管炎和其他小儿下呼吸道感染高峰预计会出现。在巴西，包括支气管炎在内的呼吸道疾病的婴儿住院人数在2020年4月和6月期间有所下降(通常季节性高峰发生在3月至7月)。在澳大利亚，观察到的支气管炎住院病例和进入儿科重症监护室的支气管炎患者比前几季要少。然而，在2020年末至2021年初RSV疫情再次发生时，对澳大利亚医院记录的哨点监测显示数字与前几季的数字相似或更高，证实了支气管炎和RSV社区传播的镜像发病率。  

4.4 慢性呼吸道疾病的发病率

慢性呼吸道疾病也受到了COVID-19大流行的影响。哮喘和慢性阻塞性肺病的恶化经常与呼吸道病毒感染有关，在COVID-19大流行早期，国家封锁和大流行的NPIs与哮喘住院人数减少有关。在英国，除了哮喘入院人数减少外，严重的哮喘恶化也有所减少，但因哮喘而死亡的人数没有明显变化。在韩国和斯洛文尼亚，因慢性阻塞性肺病恶化而入院的频率也有所下降。 有人提出了几种解释，包括感染和非感染性的原因来解释这些发现。呼吸道病毒感染经常与慢性呼吸道疾病的恶化有关。因此，与行为变化和非传染性疾病有关的社区流通量减少，可能导致归因于呼吸道病毒的恶化减少。一份报告指出，在实施封锁之前，吸入和口服皮质类固醇的处方数量有所增加，这可能是由于担心封锁期间药物短缺或获得药物的问题，以及对控制药物使用的依从性更高。哮喘和慢性阻塞性肺病导致的住院人数减少，也可能是由于改善了对病情恶化的家庭管理。与减少慢性呼吸系统疾病恶化相关的其他因素包括寻求健康行为的额外变化，如使用远程医疗访问，可以在家里管理恶化的情况，以及居家措施减少空气污染。 

4.5 与病毒有关的严重疾病和死亡 

在COVID-19大流行的某些时期，与非SARS-CoV-2呼吸道病毒感染相关的严重疾病有所下降。例如，在2020-2021年季节，美国只有一个流感相关的儿科死亡报告，而在2018-2019年季节，有144人死亡，在2019-2020年季节，有199人死亡。从2021年10月到2022年4月，美国报告了24例流感相关的儿科死亡病例，这与2021-2022年季节期间流感病毒活动增加相对应。    

5 流感病毒和其他非SARS-CoV-2呼吸道病毒的进化

在COVID-19大流行期间，NPIs的全球实施、SARS-CoV-2的广泛社区传播和个人行为的改变，似乎大大减少了普通呼吸道病毒的流通。然而，随着这些措施的取消，许多呼吸道病毒又重返，感染的频率和流通模式受到了社区NPIs的区域差异的影响。呼吸道病毒的一个特征是，尽管人群对感染已经累积了免疫力，但它们仍能继续传播，在流感病毒感染的情况下，疫苗的使用也不尽相同。进化是呼吸道病毒免疫逃避的核心，而来自不同病毒基因库的基因突变则促进了进化。呼吸道病毒传播的突然下降可能造成了进化瓶颈，从而影响了许多病毒物种的遗传多样性，但这种进化压力的持久影响将有所不同，并将受到许多因素的影响，如人口水平易感性的变化、通过增加国际旅行引入的毒株以及新型疫苗的开发。     

5.1 病毒传播变化的影响 

大流行前的基线遗传多样性和特定病毒特征都可能影响病毒抵御与NPI使用相关的选择压力的能力。例如，RSV以两种亚型(RSV-A和RSV-B)在社区内传播，这两种亚型在许多地区可以交替占优势。在澳大利亚，这两种亚型经常同时出现，流行程度相似。在SARS-CoV-2出现之前，RSV的基因组多样性由澳大利亚境内和境外的来源维持。然而，对COVID-19大流行发生前后获得的样本进行的基因组分析表明，RSV亚型的优势地位发生了变化(在社区NPIs实施后，RSV-A占主导地位)，RSV-A亚型减少，并出现了新的谱系，这些谱系的基因组与频繁的国内进口以及来自美国华盛顿州的罕见进口有关。其他地区的RSV亚型优势或基因组多样性是否发生了类似的变化尚不清楚，需要进行后续分析来了解随着全球旅行的增加，区域RSV多样性是否可以恢复。 相比之下，对鼻病毒的有限基因组分析表明，在COVID-19大流行期间出现了不同的结果。鼻病毒包括几个物种，它们在基因上是多样化的，尽管有NPIs，但仍能在社区中持续循环。尽管通过基因组测序来区分鼻病毒的类型并不总是可行的，但在COVID-19大流行期间，尽管社区努力缓解SARS-CoV-2，但韩国的鼻病毒种类的主导地位似乎并没有改变。 同样，尽管在整个2020年，季节性人类冠状病毒的检测开始减少，但在2021年初，美国确实出现了流行病，因为所有四个季节性人类冠状病毒物种重新出现，与COVID-19大流行后期NPIs的放松相吻合。2021年初的流行高峰发生在不同的时间点，因地理区域和病毒种类而异，大多数地区的季节性人类冠状病毒的流行率增加，并持续到整个初夏。关于COVID-19大流行对季节性人类冠状病毒基因组多样性的影响，数据有限。一项研究比较了COVID-19大流行前和大流行期间无家可归者收容所中的季节性人类冠状病毒感染的基因组多样性，结果显示这两个时期的多样性相似。   

5.2 免疫力变化的影响

免疫力的变化也可能影响一些病毒的进化。以流感病毒为例，人群的免疫力是由先前的感染和疫苗接种形成的。随着流感病毒循环水平的下降，疫苗接种覆盖率降低和抗原漂移(定义为与病毒复制错误有关的病毒基因组的微小变化，导致疫苗亚型错配)，体液免疫减弱(定义为抗体滴度降低)使感染更有可能，导致更多的感染，病毒复制增加，突变机会增加，导致新变体的出现。还有一种可能是，在没有广泛接种流感疫苗的地方，尽管流感病毒的多样性有限，但近期感染的免疫力减弱会导致高感染攻击率。此外，流感疫苗的毒株选择过程取决于对体液免疫的评估，特别是针对北半球和南半球流感哨点监测点的流行病毒毒株的血凝素抑制抗体滴度的评估。低水平的流行流感病毒也可能给每年的疫苗毒株选择过程带来挑战，因为通过监测发现的特征性病毒数量较少，更难预测下一季的主要流感病毒毒株以纳入疫苗，对流感疫苗有效性的影响未知。  

5.3 旅行的影响

国际旅行促进了呼吸道病毒的传播，也可能影响某些病毒的进化。流感病毒的全球流通和季节性流行模式因物种和类型而异。A型流感(H3N2)病毒在亚洲东部和东南亚的区域性流行病的复杂网络中不断循环，随后促进了该地区以外温带地区的播种，导致每年的季节性流行病。 相比之下，在大流行期间，A型H1N1流感病毒和B型流感病毒的进化速度相对较慢，对来自亚洲的病毒播种的依赖性较小，其变体继续在多个季节内循环。在COVID-19大流行期间，旅行行为的变化有可能对病毒种类和类型产生不同的影响。全球旅行的恢复有可能通过增强病毒基因库的多样性而促进流感病毒和其他呼吸道病毒的传播和进化。 基因组测序广泛应用于SARS-CoV-2分子流行病学研究，增强了我们对呼吸道病毒进化的认识。扩大非SARS-CoV-2病毒测序将有助于监测COVID-19大流行期间和之后的病毒多样性和进化变化，以及引入疫苗、抗病毒药物和单克隆抗体用于预防和治疗。  

5.4 B型流感/Yamagata系病毒的变化以及从A(H1N1)pdm09流感大流行中观察到的情况

在COVID-19大流行期间观察到的一个进化变化是B型流感/Yamagata系病毒可能灭绝，从2020年3月开始没有确认检测到。美国2019-2020年流感季节的特点是B型流感/Victoria病毒占主导地位，后来A(H1N1)pdm09流感病毒占主导地位。在美国2020-2021年的流感季节，报告了低水平的流感阳性测试结果，其中B型流感病毒占主导地位。2021-2022年期间，流感病毒活动恢复，但比COVID-19大流行之前的大多数季节都低。

有趣的是，Nextstrain最后一次报告B型流感/Yamagata系病毒是在2020年3月。同样，FluNet是WHO于1997年通过全球流感监测和应对系统启动的全球流感病毒学监测工具，它显示报告的B型流感/Yamagata系病毒检测数量急剧减少，2020年3月后没有一个经测序确认的病毒(图2)。正在进行的全球流感监测将确定B型流感/Yamagata系病毒是否不再流行，以及这种病毒抗原是否不再需要包括在全球使用的四价流感疫苗的组成中。

  图2 2019-2022年世界卫生组织全球流感监测和应对系统对流感病毒的监测。显示了A(H3N2)病毒、A(H1N1)pdm09病毒、B型流感/Yamagata病毒和B型流感/Victoria病毒的流行情况。

最近的流感大流行为COVID-19将如何影响季节性流感病毒的流通提供了少量线索。2009年，大流行的A(H1N1)pdm09病毒的出现与季节性A型流感和B型流感病毒的明显下降有关，并在随后的季节中取代了季节性A(H1N1)流感病毒。尽管在COVID-19大流行的NPIs实施期间，报告的季节性流感病毒的流通量很低，但COVID-19大流行的长期影响可能要到未来的流感季节才能显现。    

结论

COVID-19大流行导致了前所未有的社会和人类行为变化，改变了非SARS-CoV-2呼吸道病毒的社区循环。尽管检测重点和可用资源的变化可能影响了最早的非SARS-CoV-2呼吸道病毒活动的报告，但随后在多个地理位置的研究显示，大多数呼吸道病毒种类的活动持续减少。然而，随着COVID-19大流行的进展，NPIs的应用和SARS-CoV-2的社区流通方面的差异越来越大，导致一些呼吸道病毒的回归出现了变化。最值得注意的是，流感病毒活动，包括疾病的临床负担和儿科死亡率，在2020-2021年的季节里保持低水平，然后在2021-2022年流感病毒活动增加。虽然A型流感和B型流感病毒已经开始更广泛地流通，但B型流感/Yamagata系病毒几乎没有被检测到，持续的监测将告知这些病毒是否可能灭绝。RSV感染的检测最初仍然很低，自2021年以来，许多地方重新出现了季节间流通。还有证据表明，由于COVID-19大流行，流感病毒的多样性和RSV多样性已经降低，但这些变化是否保持需要继续监测和基因组分析。 与许多包膜病毒不同，包括鼻病毒在内的非包膜病毒在NPIs中表现出显著的持久性，早期证据显示在COVID-19大流行之前和期间有类似的物种传播。在某种程度上，尽管实施了NPIs，但非包膜病毒的持续存在可能是由于长时间的脱落、其更大的多样性和它们在环境表面的持续存在。 在COVID-19大流行期间的这些集体发现和经验教训对大流行病的防范具有重要意义。尽管非SARS-CoV-2呼吸道病毒的传播变化不能归因于任何一个因素，但除了行为变化外，在个人、社区、环境和国家层面几乎同时实施NPIs似乎是减少社区传播、减少相关医疗负担和减缓非SARS-CoV-2呼吸道病毒进化的重要因素。因此，这些集体的NPIs战略和全球合作将是应对下一次大流行的重要公共卫生考量。