Cell Discovery | 发现结直肠癌进展的调控新机

代谢重编程是癌症的一个标志。然而，新陈代谢是如何影响癌症进展的尚不清楚。

2023年3月7日，中山大学兰平及何真共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Reprogramming of palmitic acid induced by dephosphorylation of ACOX1 promotes β-catenin palmitoylation to drive colorectal cancer progression”的研究论文，该研究表明ACOX1去磷酸化诱导的棕榈酸重编程促进β-连环蛋白棕榈酰化，驱动结直肠癌进展。该研究发现代谢酶酰基辅酶A氧化酶1 (ACOX1)通过调节棕榈酸(PA)重编程来抑制结直肠癌(CRC)的进展。

在机制上，DUSP14在丝氨酸26处去磷酸化ACOX1，促进其多泛素化和蛋白酶体降解，从而导致ACOX1底物PA的增加。积累的PA促进β-catenin半胱氨酸466棕榈酰化，抑制CK1和GSK3定向的β-catenin磷酸化和随后的β-Trcp介导的蛋白酶体降解。作为回报，稳定的β-catenin直接抑制ACOX1的转录，并通过上调c-Myc间接激活DUSP14的转录。最后，该研究证实了临床CRC样本中DUSP14-ACOX1-PA-β-catenin轴的调控异常。

代谢重编程是恶性转化和肿瘤发生发展的关键。代谢重编程引起的细胞内和细胞外代谢物的改变对基因表达、蛋白质修饰、细胞分化和肿瘤微环境具有深远的影响。ACOX1是过氧化物酶体脂肪酸β-氧化的限速酶，催化酰基辅酶A转化为烯酰辅酶A。ACOX1优先氧化长或超长直链脂肪酸，而相关酶ACOX2和ACOX3分解代谢参与胆汁酸合成的支链脂肪酸和中间体。敲除ACOX1可促进小鼠肝细胞癌，而过表达ACOX1可抑制口腔癌的进展。这些研究表明ACOX1在癌症中的抑制作用。然而，代谢酶ACOX1翻译后修饰异常导致的代谢重编程在结直肠癌(CRC)中的作用仍然难以捉摸。棕榈酸(PA)是一种ACOX1底物，也是高脂肪饮食中的主要脂肪酸，已被证明能产生能量并调节与癌症发展有关的细胞内信号分子。先前的研究已经确定PA以CD36依赖的方式促进黑色素瘤、乳腺癌和胃癌的转移，并且还通过激活STAT3信号通路促进前列腺癌的生长。最近的研究表明，饮食代谢物PA通过调节口腔癌和黑色素瘤中的H3K4me3来改变转录和染色质程序。此外，PA可以在称为棕榈酰化的过程中修饰半胱氨酸残基。越来越多的证据表明，蛋白质的棕榈酰化影响蛋白质功能和肿瘤进展。因此，ACOX1介导的PA重编程是否通过调节蛋白棕榈酰化来影响肿瘤进展尚不清楚。

人类CRC中DUSP14-ACOX1-PA-β-catenin轴的失调（图源自Cell Discovery ）β-catenin信号通路对维持细胞稳态和胚胎发育至关重要，并与肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、干性和化疗耐药有关。研究表明，90%以上的CRC30患者β-catenin信号通路异常激活。β-catenin的翻译后修饰被证实可调节β-catenin信号转导。此外，新出现的证据表明PA补充β-catenin信号传导活性。然而，β-catenin是否能被PA棕榈酰化尚不清楚。该研究通过系统的生物信息学筛选证明ACOX1在CRC中显著低表达，并提出由ACOX1翻译后修饰异常诱导的PA重编程通过PA介导的β-catenin棕榈酰化和稳定激活β-catenin信号来促进CRC进展。该研究结果揭示了由ACOX1去磷酸化诱导的PA重编程在激活β-catenin信号通路和促进癌症进展方面的意外作用，并提出了通过DUSP14或β-catenin棕榈酰化抑制ACOX1去磷酸化作为CRC治疗的可行选择。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00515-x