基因解“遗” || 神经纤维瘤病概述（下）

接上篇基因解“遗”||神经纤维瘤病概述（上），我们接下来了解下另外两种类型的神经纤维瘤，即神经纤维瘤病2型（NF2）和神经鞘膜瘤病（SWN）。

一. 神经纤维瘤病2型（NF2）

神经纤维瘤病2型(NF2)是一种常染色体显性疾病，外显率为95%，由22号染色体的NF2基因突变引起，表现为全身多系统病变综合征，主要包括神经系统病变、眼科病变和皮肤病变。

其中，NF2相关神经系统多发肿瘤是最严重的病变，也是致死、致残的主要原因。诊断后的预期生存期为15年，平均死亡年龄为36岁，10年生存率为67%。

图1：NF2肿瘤类型

1. NF2的临床表型

多数患者因出现听力下降而就诊，平均发病年龄为18-24岁。双侧听神经瘤是NF2的特征性临床表现，已制定了相对完善的诊疗方案。脑膜瘤是NF2第二常见的颅内肿瘤，难以通过单纯手术彻底治愈，且缺乏规范化的诊疗方案。其他常见肿瘤包括脊髓神经鞘瘤、室管膜瘤和真皮神经鞘瘤。

表1  2型神经纤维瘤相关病变的发生率情况[1]

2. NF2的致病机制

NF2致病基因是定位于22q12.2染色体的抑癌基因，编码神经纤维瘤蛋白2（也称merlin），基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常，可调节多种增殖信号通路。

图2  NF2的分子致病机制[2]

3. NF2的突变特征

NF2基因长约110kb，编码区cDNA长为1785bp，包含17个外显子，其中仅前15 个外显子可产生致病性突变。迄今已发现200余种NF2突变，NF2基因突变类型中约65%的突变是无义突变和移码突变，约10%为错义突变，25%为剪切突变。体细胞嵌合体在NF2中很常见。多达25%至33%的新生致病性NF2变异体个体具有该变异体细胞嵌合体。NF2的检出率仅60%，需要综合考虑临床表现加以分析。GeneReviews[3]收录NF2的分子遗传学检测信息如下：

NF2的表现型有轻型（Gardner型）和重型（Wishart型）2种临床亚型。研究认为，NF2基因型能部分预测表现型[4]：通常错义突变、大片段缺失表现为Gardner型，而无义突变、移码突变和剪切突变导致Wishart型，其机制可能为无义突变、移码突变和剪切突变导致基因产物截短，从而产生严重的临床表现型；5’端突变较3’端突变的临床表现型更为严重；有家族史的患者，发生移码突变的概率明显高于散发病例，散发基因突变多以嵌合形式存在，其临床症状相对较轻。

4. NF2的诊断

NF2的主要诊断依据为临床表现、影像学结果和基因检测结果[1]；满足Ａ、Ｂ、Ｃ任意一项确诊条件即可诊断。

诊断条件A：双侧听神经瘤作为独立的诊断条件，可以确诊为NF2。

诊断条件B：不同部位的2个NF2相关肿瘤中，检测到同一NF2基因突变可诊断为NF2。NF2相关肿瘤包括神经鞘瘤、脑脊膜瘤、室管膜瘤，由于在散发脑膜瘤和神经鞘瘤中亦常可检测出NF2基因突变，因此，必须为同一患者２个不同部位的肿瘤检测出NF2基因发生同一位点的突变，方能诊断NF2。

诊断条件C：满足以下2个主要标准或1个主要标准+2个次要标准可以诊断为NF2。

主要标准：单侧听神经瘤；NF2患者的一级亲属；≥2个脑脊膜瘤；在血液或正常组织中检测到NF2基因突变。

次要标准a（同类病变可累积计数，如罹患2个神经鞘瘤，则视为满足2个次要标准）：室管膜瘤、神经鞘瘤（如主要标准为单侧听神经瘤，则应至少包含1个皮肤神经鞘瘤）。

次要标准b（同类病变不可累积计数）：青少年囊下或皮质性白内障、视网膜错构瘤、40岁以下视网膜前膜、脑脊膜瘤。

影像学检查是诊断NF2的重要手段，对于疑似NF2患者，初次就诊应行脑和全脊髓的增强MRI检查。对于确诊患者，应每年进行1次头颅增强MRI检查，每3年进行1次脊髓增强MRI检查，对于无脊髓肿瘤者，可5年进行1次脊髓MRI检查。

5. NF2的治疗

现阶段与NF2相关的治疗手段包括外科手术切除、外科手术减压、立体定向放射治疗和药物靶向治疗等，同时还有针对患者听力损失的听力康复治疗。双侧听神经瘤是NF2的特征性表现，发生率为90%~95%，下图是NF2听神经瘤的处理策略[1]。表中汇总了NF2相关的临床研究。

图3  NF2听神经瘤的处理策略

表2  NF2患者进行中的临床试验[5]

二. 神经鞘膜瘤病（SWN）

神经鞘瘤病亦称神经纤维瘤3型（neurofibromatosis type 3，NF3），是一种以多发神经鞘瘤为特征的罕见疾病，多侵犯脊髓及外周神经系统，少见于颅神经，且不伴有双侧听神经瘤，NF2和SWN是在两种具有重叠表型但遗传学不同的肿瘤易感综合征。

1. SWN的发病机制

SWN的发病机制是极其复杂的，目前尚未有统一定论[6]。SMARCB1基因作为SWI/SNF复合体的核心成员，主要通过调节染色质重塑广泛参与生命活动的方方面面，LZTR1基因作为近10年内最新发现的NF3致病热点基因，通过泛素-蛋白酶体途径促进RAS的多聚泛素化和降解，导致RAS/MAPK信号的抑制，在细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。

图4  SWN的致病机制

2. SWN的诊断和鉴别

双侧前庭神经鞘瘤是SWN和NF2的关键，但嵌合型NF2也可能表现为多发性神经鞘瘤或者脑膜瘤而没有双侧前庭神经鞘瘤，仅仅从临床诊断标准来看，一般神经鞘瘤病较易和NF1，单纯NF2相鉴别，但很难和嵌合型NF2相鉴别。更新的NF2和SWN诊断标准结合了临床特征和基因检测如下，重点是利用分子数据来区分这两种疾病[7]。

在修订后的命名法中，术语“2型神经纤维瘤病”已被淘汰，以提高诊断的特异性。为了推动更新的诊断标准实施，CTF（本次修订过程的赞助者）创建了一个在线工具(https://www.ctf.org/understanding-nf/nfcriteria)，指导临床医生诊断NF2和SWN。

图5  NF2和SWN的基因检测策略

表3  SMARCB1和LZTR1相关神经鞘瘤诊断标准

表4  22q相关神经鞘瘤病诊断标准

3. SWN的治疗

目前还没有治愈多发神经鞘瘤病的方法，治疗基于个人的具体症状。治疗和医疗管理通常包括手术切除神经鞘瘤和减轻相关神经疼痛。完全切除肿瘤后有助于疼痛消退，但是疼痛可能会复发。有些患者的手术可能不能减轻疼痛，还可能导致疼痛症状加重。对于那些患有引起神经或器官相关并发症的肿瘤的患者，可以考虑手术治疗。SWN目前进行中的药物研究相对较少（表5）。

表5 SWN患者进行中的临床试验

参考文献

[1]中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会. 2型神经纤维瘤病神经系统肿瘤多学科协作诊疗策略中国专家共识[J]. 中华神经外科杂志, 2021, 37(7):6.

[2]Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021 May 29;22(11):5850. doi: 10.3390/ijms22115850. PMID: 34072574; PMCID: PMC8198724.

[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1201/

[4]刘羽阳, 张家墅, 杨仕明,等. 神经纤维瘤病Ⅱ型基因型与表型研究现况[J]. 中华耳科学杂志, 2020, 18(1):6.

[5]Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021 May 29;22(11):5850.

[6]张锦祥, 黄永胜, 黎凯,等. 神经鞘瘤病发病机制综述[J]. 国际医药卫生导报, 2021, 27(8):6.

[7]Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC), Huson SM, Wolkenstein P, Evans DG. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022 Jun 8:S1098-3600(22)00773-0