尿路上皮癌组织学变异概述：当前趋势和治疗结果的叙述性回顾

介绍

尿路上皮癌（UC）是泌尿道最常见的恶性肿瘤。美国癌症协会估计每年有超过 83,000 例新病例和 17,100 例死亡 ( 1 )。UC 占膀胱癌的 90% 以上 ( 2 )。

UC 的组织学变体包括起源于尿路上皮内的肿瘤，其中肿瘤形态的某些成分不同于尿路上皮。如果存在，这些肿瘤可以以混合形式出现或具有主要的组织学亚型。尿路上皮癌的组织学变异包括微乳头状、微囊性、巢状、淋巴上皮瘤样、浆细胞样、肉瘤样、巨细胞、低分化、富含脂质、透明细胞和具有不同分化（包括鳞状、腺体、滋养细胞分化等）的尿路上皮癌（2）。

这些组织学变异对泌尿科医生、肿瘤学家和病理学家等提出了诊断和治疗挑战。它们通常未被充分诊断，但在临床实践中并不少见，因为例如，在膀胱切除术标本中，不同分化的发生率可能高达 33%，而病理学家审查的观察者间差异可能是发生率报告差异的原因 (2 )。传统上认为它们更具侵袭性，通常被诊断为局部晚期疾病，并且可能对全身化疗具有不同的病理反应率 ( 3 )。

近年来，基因组学的进步使人们对尿路上皮癌发生的分子驱动因素有了更好的了解。然而，尿路上皮癌的组织学变异尚未受到同等数量的审查。

本文的目的是通过对非转移性疾病治疗的病理反应率和生存结果进行简明详细的回顾，回顾尿路上皮癌变异组织学 (VH) 治疗的组织病理学特征、治疗方式和预后因素根治性膀胱切除术后。我们还将简要讨论正在进行的研究领域，例如免疫疗法和尿路上皮癌组织学变异亚型的基因组学。神经内分泌肿瘤、鳞状细胞癌 (SCC)、原发性腺癌、脐尿管腺癌、间充质和其他类型的非尿路上皮肿瘤不在本综述的范围内。我们根据 Narrative Review 报告清单。

讨论

本综述提供了 2016 年 WHO 尿路上皮肿瘤分类的简明摘要，并提供了新辅助全身治疗的病理反应数据，包括免疫治疗和 RC 后 UC 组织学变体的生存结果，无论接受的治疗如何。在 UC 的 VH 中使用全身化疗尚无共识指南。很少有涉及 UC 的 VH 的随机临床试验。这篇综述提供了大多数研究的执行摘要，这些研究报告了非转移性疾病的病理反应或 RC 后的生存结果。本综述中包含的个体组织学变异的组织病理学特征总结于图 2并进行了简要讨论。

图 2

尿路上皮癌组织学变异的组织病理学特征。

尿路上皮癌的组织学变异

微毛细管

微乳头状尿路上皮癌在形态学上被描述为肿瘤细胞排列成多个小巢，没有纤维血管核心聚集在腔隙内 ( 43 )。在同一腔隙空间内存在多个小巢是其特征。据报道，在高达 42% 的这些肿瘤中，ERBB2 在分子水平上过度表达或扩增 ( 44 - 46 )。迄今为止，由于对 NAC 的反应性和 RC 后的生存结果的报告相互矛盾，因此对该变异体的管理存在争议。一些研究 ( 15 , 47 ) 推荐快速 RC。Kamat 等人最早提出在肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC) 中快速 RC 而非 NAC 的建议。在涉及 MD 安德森癌症中心 ( 15 )的 55 名患者的系列中。该建议是在接受 NAC 治疗的患者患有 ≥ pT3 疾病的患者比例高于未接受 NAC 治疗的患者（69%对35%，P=0.0016）后提出的（15）。米克斯等人最近的一个系列。对 44 名患者的研究表明，45% 的接受 NAC 治疗的微乳头 UC 患者在 RC 之前实现了降期，而没有达到降期的比例为 13% (P=0.049) ( 10). 观察到 ≥ pT3 疾病的发生率仅为 39%，这表明研究之间观察到的这种差异可能表明 RC 前临床分期有所改善，并且应该在这些患者中考虑 NAC。另一项研究表明，尽管表现为局部晚期疾病，但微乳头状 UC 患者对 NAC 的病理反应率与传统 UC 相似 ( 48 )。

对克利夫兰诊所的一个机构膀胱癌数据库进行了回顾性研究，该数据库包含 38 名患有微乳头 UC 的膀胱癌患者，最后推荐将新辅助化疗与 RC 作为理想的治疗策略 (20 )。在这项研究中，28 名临床分期≤ T2N0 且未接受 NAC 的局部疾病患者中有 26 名 (93%) 在膀胱切除术中表现出病理分期上调。该研究还报告了最初使用 BCG 进行膀胱保留方法治疗的 cTa-T1 期患者的不良结果，因为这些患者在膀胱切除术中都患有病理晚期疾病。所有接受围手术期化疗的患者都死于转移性疾病 ( 20)。

为确定微乳头 UC 对 RC 后生存结果的影响，两项研究 ( 22 , 27 ) 报告称，在控制临床和病理因素后，微乳头 UC 的生存结果与根治性膀胱切除术后的常规 UC 相似。然而，Mitra等人。( 17 ) 观察到与传统 UC 相比，微乳头 UC 与较差的 5 年 RFS（70%对44%；P<0.01）和 OS（61%对38%；P<0.01）相关，但这种关联消失了关于多变量分析。Masson-Lecomte等人。( 24) 研究了 RC 后接受辅助化疗的患者，观察到与传统 UC 相比，微乳头组织学亚型与 RC 和铂类辅助化疗后更高的疾病复发率相关。已经观察到微乳头 UC 在 RC 后有优势转移到腹部和肺部 ( 26 )。

大多数关于微乳头状 UC 治疗结果的数据来自单中心回顾性研究或基于人群的登记。Abufaraj等人对患者特征和结果进行了累积总结。在系统评价中 ( 49 )。它包括由总共 863,459 名患有尿路上皮癌的参与者组成的研究，其中 3,154 名 (0.4%) 患有微乳头状 UC。男性明显占优势 (84%)，诊断时肌肉浸润性疾病的患病率更高 (41%)。该综述中的汇总结果表明，使用新辅助化疗分别使 55% 和 37% 的患者出现病理性降期和病理性完全缓解，但这并没有转化为更好的生存结果 (49 )。

浆细胞样

浆细胞样 UC 是一种罕见的肿瘤，是一种更具侵袭性的变体，在诊断时通常表现为局部晚期疾病 ( 2 )。这些肿瘤由具有偏心核和大量嗜酸性细胞质的散粘性细胞组成。一些肿瘤细胞可能有细胞质空泡，使它们具有印戒外观。值得注意的是，2016 年 WHO 更新分类将印戒细胞癌描述为与浆细胞样 UC 属于同一类别（2). 由 CDH1 基因编码的 E-钙粘蛋白缺失已在大量浆细胞样尿路上皮癌患者中得到描述。在 87% 的浆细胞样 UC 中描述了 CDH1 的截短突变，而在常规尿路上皮癌中没有报道 CDH1 突变。据报道，在高达 70% 的浆细胞样癌中，通过免疫组织化学发现 E-钙粘蛋白表达缺失，而在常规尿路上皮癌中这一比例为 11% ( 50 - 52 )。E-钙粘蛋白的丢失被认为赋予肿瘤细胞增强的迁移能力，并且可以解释为什么这种变异经常与腹膜癌相关（53). 与微乳头组织学变体一样，关于其对 NAC 的反应性，文献中也存在相互矛盾的发现 ( 53 )。

关于 RC 后的生存结果，Kaimakliotis等人。( 28 ) 观察到膀胱切除术中浆细胞样 UC 与调整后的死亡风险增加相关（HR 2.1；95% CI：1.2–3.8；P=0.016）。凯克等人。观察到与微乳头 UC 相比，这些结果更差 ( 38 )。Li等人的研究。( 7 ) 代表关于浆细胞样 UC (n=98) 的最大单一机构系列。在这项研究中，浆细胞样 UC与非浆细胞样 UC 的中位 OS常规UC分别为3.8年和8年。在单变量分析中，浆细胞样组织学与总死亡率增加相关（HR 1.34，95% CI：1.02–1.78；P=0.039），但在多变量分析中与此无关，几乎五分之一的浆细胞样 UC 患者在中位随访时发生腹膜癌4.6 年 ( 7 )。

嵌套

巢状尿路上皮癌在文献中报道较少。在组织学上，它被描述为无害的外观和侵入固有层，作为离散或小的汇合巢/细胞小管 ( 2 )。它可能类似于其他良性增生，例如 von Brunn 的巢，但在每个病例中都存在细胞学恶性细胞的病灶 ( 54 )。文献中也描述了“大巢式”组织学变异 ( 55 )。巢状 UC 与诊断时的晚期相关，其无害的组织学表现可能会延迟确定性治疗。林德等。( 36) 研究了 52 名嵌套 UC 的 MIBC 患者，观察到当与一组常规 UC 患者匹配时，10 年局部 RFS（83%对80%；P=0.46）或 10 年 CSS没有显着差异（41%对46%；P=0.75）中位随访 10.8 年。

肉瘤样

肉瘤样 UC 具有双相性质，具有上皮和间充质分化的特征（形态学和免疫组织化学染色）。在大多数情况下，上皮成分由尿路上皮癌组成 ( 56 )。发生与先前的盆腔照射和膀胱内环磷酰胺治疗有关 ( 57 )。阿尔马西等人。( 11 ) 评估了此组织学变体中 RC 后对 NAC 的病理反应和生存结果。肉瘤样和传统 UC 对 NAC 的病理反应率相似。关于 RC 后的生存结果，肉瘤样 UC 与较差的生存结果独立相关，但在接受 NAC 的患者中观察到更高的生存率。

淋巴上皮瘤样癌 (LELC)

LELC 因其与鼻咽部淋巴上皮癌的相似性而得名，但与其他器官系统中的 LELC 不同，它与 Epstein-Barr 病毒感染无关 ( 58 )。它通常表现为老年男性的无痛性血尿 ( 59 )。在显微镜下，肿瘤细胞具有明显的淋巴浸润的合胞体模式，这可能被误认为是慢性膀胱炎 ( 58 )。Monn 等人的一项研究。( 18) 表明，在调整全身化疗和病理分期后，与传统尿路上皮癌相比，淋巴上皮瘤样变体与其他 UC 组织学变体具有相似的更差结果。人们认为，这种共同的预后是在与其他变体混合时发生的。纯形式的 LELC 具有低转移潜能，并且已显示对铂类化疗有反应 ( 59 )。

透明细胞变体

UC 的透明细胞（富含糖原）变体在文献中很少见报道。肿瘤细胞具有透明（富含糖原）的细胞质，与膀胱或女性生殖道的透明细胞腺癌非常相似 ( 2 )。免疫组化显示 CK7、GATA3、p40 和 S100P 染色，一些病例桥粒芯糖蛋白 3 也呈阳性 ( 60 )。它们是侵袭性肿瘤，可迅速发展为肌肉侵袭性和转移性疾病 ( 61 )。关于这种组织学变体的单一最大系列没有具体报告对治疗的病理反应，然而，在 20 个月的随访中观察到大多数患者快速进展为 T3 疾病，多达一半的患者死亡 (62 )。

微囊性

微囊性 UC 具有看似良性的组织学外观，具有内衬移行细胞的微囊、大囊或管状结构。囊肿和管状结构可能是空的或含有坏死碎片或粘蛋白。它可能模仿其他良性生长，例如囊性膀胱炎（和腺体）或肾源性化生。在大约 40% 的病例中也可发现局灶性高级常规 UC。微囊性尿路上皮癌与无症状结肠癌有关 ( 63 )。没有大型系列描述这种罕见组织学变异的病理反应率。据报道，攻击性与诊断时的晚期有关 ( 61 )。

分化分化的尿路上皮癌

鳞状细胞分化

具有鳞状分化的尿路上皮癌是报道最多的变体（占尿路上皮癌的 21%），其定义为存在鳞状特征，例如细胞间桥或角化 ( 2 )。严格来说，约占所有膀胱癌 3% 的鳞状细胞癌 (SCC) 应与鳞状分化的 UC 相鉴别。具有鳞状分化的 UC 可以通过在前一个实体中存在相关的尿路上皮癌来与 SCC 区分开来。我们讨论了报告不同鳞状细胞分化结果的研究，排除了鳞状细胞癌。NAC 导致实现 pCR 的可能性更高，多于未接受 NAC 的患者 ( 5 , 6 ) 和更高的降期发生率 (5 ). 三项研究 ( 5, 13 , 14 ) 报告说，相比之下，常规 UC 和鳞状分化的 UC 对 NAC 的病理完全缓解率相似，而鳞状分化的 UC 的病理降期率更高 (5 , 13 )。一项单一的机构研究表明，三联膀胱保留疗法也具有出色的病理学完全反应率 ( 12 )。关于 RC 后的生存结果，从统计学上讲，接受 NAC 的患者在中位随访 38.2 个月时的 OS 和 RFS 结果更好 ( 6 )，与传统 UC 相比，生存结果相似 ( 20、29 ), 31 , 34 ).

腺体分化

具有腺体分化的尿路上皮癌是第二大报告的组织学变体（约占尿路上皮癌的 6%），其定义为肿瘤内存在腺体特征（即真正的腺体空间）（64). 腺体和尿路上皮混合分化的肿瘤被归类为腺体分化的尿路上皮癌，应报告腺体成分的百分比。腺体分化的存在如果存在，即使是局灶性的，与尿路上皮癌相关，预示着预后不良。腺癌的诊断仅用于纯肿瘤（缺乏相关的尿路上皮成分）。原发性膀胱腺癌占恶性膀胱肿瘤的 0.5-2%。2016年WHO膀胱肿瘤分类将腺癌分为以下几类：肠（结肠）型、粘液型、混合型和腺癌，未另行说明（NOS）。这些肿瘤不可能仅根据显微镜和免疫表型特征与结肠腺癌区分开来，2 ). 我们审查中的一项研究报告说，它对 NAC 的反应与鳞状分化的 UC 和常规尿路上皮癌相似 ( 5 )。两项研究 ( 20 , 29 ) 强调常规 UC 和具有不同鳞状或腺体分化的 UC 在 RC 后的生存结果相似，其中一项 ( 20 ) 显示 RC 后辅助化疗的生存获益。

总之，来自单中心/多中心观察研究的关于全身化疗反应的数据并不可靠且经常相互矛盾。其他已发表的文献，例如来自国家癌症数据库 (NCDB) 的非转移性病例回顾性队列表明，使用 NAC 与在 RC 之前实现病理完全缓解或降期的可能性更高相关，而未接受 NAC 的患者有非常所有组织学变异的 pCR (<6%) 和降期 (<10%) 率低 ( 65 )。

影响 RC 后尿路上皮癌组织学变异对 NAC 反应或生存结果的预后因素

某些组织学变异与 RC 后较差的生存结果有关。与传统 UC 和鳞状或腺体分化的 UC 相比，微乳头状、浆细胞样、巢状和肉瘤样 UC 与更差的生存结果相关 ( 16 , 18 , 19 , 35 , 37 , 38 )。在这四种组织学变异中，在控制其他预后因素时，NAC 的生存获益在肉瘤样分化中得到证实 ( 11 )。可以假设，在混合组织学中，尿路上皮组织学变异的存在可能是导致较差结果的驱动因素。莫希尼等人。( 25) 表明，与传统 UC 相比，只有 UC 的纯组织学变异的存在与 RC 后较差的生存结果相关。对于混合变异组织学与传统 UC 之间的比较，情况并非如此。值得注意的是，一些研究报告了常规 UC 和 UC 的 VH 之间的生存结果没有显着差异，主要是鳞状和/腺体分化，如 Sefik 等人报道的那样。( 32 ). 哈吉兰等人。( 14) 是唯一一项比较 NAC 在三组常规 UC、UC 伴 VH 和 UC 伴变异分化（鳞状或腺体）之间生存获益的研究；NAC 的生存获益仅在常规 UC 和 UC 与 VH 中实现。Chakiryan 等人提供了 NAC 在变异分化中明显缺乏生存益处的可能解释。( 65 ). 有人提出，尽管病理分期显着降低，但这些患者可能似乎无法从 NAC 中获益，因为通常结果更有利。

变异亚型模式的范围或百分比的影响是有争议的。沉等。( 8 ) 研究了 TUR 和 RC 之间 UC 的 VH 中 NAC 期间变异分化的变化。一个有趣的发现是 TUR 的分化百分比不影响对 NAC 的反应。然而，Speir等人。( 6 ) 表明在鳞状分化患者中，在根治性膀胱切除术之前，组织学变异受累的百分比与 NAC 实现完全病理反应的可能性呈负相关。该研究还表明，在变异分化≥50% 的患者亚组中，NAC 的生存获益丧失。Soave等人。( 16) 指出，变异组织学的存在，尤其是非鳞状细胞分化及其程度与单变量分析中的癌症特异性死亡率有关，但与多变量分析无关。例如，在微乳头 UC 中，一项研究 ( 23 ) 表明，在 TURBT 时微乳头 UC 百分比较高的肿瘤在单变量 (P=0.01) 上死于疾病的可能性较高，但在多变量分析和 CIS 的存在下则不然在单变量和多变量分析中预测复发（P=0.03 和 P=0.003），而另一项研究（27), 发现变异百分比与生存结果之间没有关联。总之，尽管这些研究对变异组织学的程度或百分比的影响提出了不同的观点，但由于对生存结果的潜在影响，应报告其存在和百分比。

尿路上皮癌的分子亚型

已经为 MIBC 开发了几个重叠的分子亚型命名法。例如，隆德大学的方法是基于 mRNA 分析。它包括以下亚型：尿路上皮样、基因组不稳定、SCC 样、间充质样和神经内分泌样 ( 66 )。

膀胱肿瘤的分子亚型可大致分为以下两组：

1. Luminal 亚型——显示尿路上皮分化的标志物

2. 基底鳞状亚型——显示基底细胞或鳞状分化的标志物。

癌症基因组图谱 (TCGA) 膀胱癌组分析进一步将管腔亚型扩展为管腔乳头状（富含 FGFR3 过表达）和管腔浸润（通过淋巴细胞浸润区分）（67 ）。

MIBC 的共识分子分类确定了一组六个分子类别，即管腔乳头状、管腔非特定、管腔不稳定、富含基质、基底/鳞状和神经内分泌样 (68 )。

微乳头和浆细胞样 UC 表达管腔生物标志物。管腔乳头状亚型具有更好的生存结果。他们的高 FGFR3 突变率使他们可能对 FGFR 抑制剂敏感；然而，还需要更多的研究 ( 69 )。

LELC 和肉瘤样 UC 表达基础生物标志物。基础型似乎更具攻击性，但对化疗敏感，并且使用 NAC 改善了结果 ( 70 )。

表 12尿路上皮癌变异组织学中的分子亚型

沃里克等人。( 70 ) 使用隆德大学开发的免疫组织化学方法研究了组织学变异的分子亚型。这是在连续的回顾性系列膀胱切除术病例 (n=83) 上进行的。这些具有多个 UC VH 的肿瘤中有 39% 表现出分子异质性。这种异质性在基底鳞状肿瘤中最高，几乎 80% 与尿路上皮样或基因组不稳定的分子亚型同时发生。本研究得出以下观察结果：

1. 尽管表现出分子异质性，但这些肿瘤具有共同的细胞周期调节标志物，例如 P16 或 RB1 表达缺失。这表明 CDK4/6 抑制剂是一种潜在的有效治疗策略，因为 P16 或 RB1 表达缺失是这些肿瘤共有的致癌作用的早期发生 ( 70 )。

2. 与仅接受膀胱切除术治疗的肿瘤相比，接受 NAC 治疗的肿瘤的基底鳞状癌负荷显着降低 (P=0.02)。这证实了先前的一项研究，该研究表明基于铂的 NAC 对基底肿瘤患者最有效 ( 71)。

这些发现的意义在于，它将对新辅助治疗的病理反应呈现为变异分子亚型的函数，而不是其组织学表型。然而，未来任何基于分子亚型对肿瘤进行风险分层的尝试都必须在应用于临床环境之前考虑任何给定肿瘤内的分子异质性。

新辅助免疫疗法、反应预测因子和未来研究方向

免疫检查点抑制剂 (ICI) 可能会改变 UC VH 的治疗前景。目前，有五种 FDA 批准的 UC 免疫检查点抑制剂，即 atezolizumab、avelumab、durvalumab、nivolumab 和 pembrolizumab。在尿路上皮癌中，ICIs 仅被批准用于铂类化疗进展后和顺铂不合格的 PDL1 阳性肿瘤患者。

在 UC 的 VH 中，正在进行的试验评估联合免疫疗法对患有晚期疾病的 VH 患者的疗效 ( 72 , 73 )，但是，缺乏免疫疗法在新辅助环境中疗效的数据。

大多数研究了 UC 对 ICI 的病理反应率的临床试验，例如 KEYNOTE-057 ( 74 ) 或 ABACUS ( 75 ) 试验，具有排除主要 VH 患者的主要局限性。因此，新辅助免疫治疗在 UC VH 中的疗效研究构成了一个未满足的医疗需求领域。

修订后的 PURE-01 研究 ( 4 )试图满足这一需求。这是迄今为止最大的新辅助检查点抑制剂在 MIBC 中的临床试验。更新后的结果（详情见表 11) 允许纳入具有主要 VH 的患者，并且更能代表异质 MIBC 人群。未来的临床试验将需要包括更多的 UC VH 患者，以更好地反映真实世界的 UC 人群。

已研究的可预测 UC VH 免疫治疗反应的生物标志物包括 PD1 和 PDL1 表达、肿瘤炎症微环境和肿瘤突变负荷 (TMB)。李等。( 76) 通过组织学和分子亚型对这些生物标志物进行分层，以试图预测对免疫疗法的反应。通过免疫组织化学评估生物标志物（肿瘤浸润免疫细胞中的 PD1、CD3、CD8、CD68 和肿瘤微环境中的 PDL1 表达）并半定量分配分数（0-3）。该研究的主要结论是，免疫原性以及因此对免疫疗法产生反应的可能性与肿瘤侵袭状态、组织学表型和分子亚型相关。关于肿瘤侵袭状态，最高分和最低分分别分配给 MIBC 和非侵袭性乳头状 UC。因此，CIS 和 NMIBC 可能需要额外的治疗来增加对免疫治疗的预测低反应。侵袭性肉瘤样分化具有显着更高的 PD-L1 评分，而浆细胞样、肉瘤样和鳞状组织学倾向于具有更大的肿瘤内淋巴细胞浸润。基于评分系统，这些组织学表型被认为是“免疫原性的”。同样，关于分子亚型，观察到基因组不稳定的亚型富含高免疫簇（76 ).

唯一需要注意的是肿瘤内的异质性；因此，在尝试从有限的组织样本中推断结果时需要谨慎。

这些发现似乎得到了 PURE-01 研究结果的支持，其中观察到对 pembrolizumab 的反应取决于肿瘤生物标志物 ( 4 )。

无论这些发现多么有希望，任何提议的预测免疫治疗反应的生物标志物也需要在大型前瞻性试验中得到验证，然后才能应用于临床决策。

限制

本综述的局限性包括某些研究中缺乏详细的人口统计数据。一些研究没有具体说明所用化疗药物的类型和方案（剂量和周期数），因此无法对方案进行比较。一些不太常见的变异被归类在“其他”子标题下，从而限制了可归因于罕见变异组织学的数据。此外，大多数结果仅与具有 VH 的 MIBC 有关。

临床实践建议

根据现有证据，决策帮助总结了我们关于非转移性 MIBC 伴 VH 治疗方案的发现，见图 3和 VH 具体建议在表 13.

图 3

具有不同组织学的肌肉浸润性膀胱癌的治疗选择。MIBC，肌肉浸润性膀胱癌；VH，变异组织学；NAC，新辅助化疗；RC，根治性膀胱切除术；UC，尿路上皮癌。

表 13变异组织学具体建议

UC，尿路上皮癌；MIBC，肌肉浸润性膀胱癌；VH，变异组织学；NAC，新辅助化疗；RC，根治性膀胱切除术；LELC，淋巴上皮瘤样癌；OS，总生存期。

结论

UC 的 VH 由于其稀有性和侵略性而呈现出诊断和治疗的困境。尽管文献中的报告有些矛盾，但我们对新辅助全身治疗的病理反应率和根治性膀胱切除术后的生存结果的可用数据进行了全面审查。根治性膀胱切除术前的 NAC 已被证明是一种有益的治疗策略，在所审查的研究中，具有鳞状和腺体分化的尿路上皮癌的反应性与传统 UC 相当。与常规 UC 和鳞状或腺体分化的 UC 相比，微乳头状、浆细胞样、巢状和肉瘤样组织学变异与更差的生存结果相关，尽管最初通过化疗进行了降期。有证据表明，与单独使用 RC 相比，接受 NAC 的肉瘤样分化患者的生存率有所提高。影响 UC VH 生存结局的主要预后因素包括组织学变异、患者年龄、淋巴血管浸润、肾积水、淋巴结转移和诊断时的晚期 T 分期。最近的研究表明，UC 的 VH 是异质性肿瘤，对 NAC 的反应可能是存在的分子亚型的函数。通过分子谱分析和免疫组织化学鉴定的生物标志物需要在未来的试验中作为对 NAC 反应的预测因子进行验证。淋巴结转移和诊断时的晚期 T 分期。最近的研究表明，UC 的 VH 是异质性肿瘤，对 NAC 的反应可能是存在的分子亚型的函数。通过分子谱分析和免疫组织化学鉴定的生物标志物需要在未来的试验中作为对 NAC 反应的预测因子进行验证。淋巴结转移和诊断时的晚期 T 分期。

最近的研究表明，UC 的 VH 是异质性肿瘤，对 NAC 的反应可能是存在的分子亚型的函数。通过分子谱分析和免疫组织化学鉴定的生物标志物需要在未来的试验中作为对 NAC 反应的预测因子进行验证。

Ogbue O, Haddad A, Almassi N, Lapinski J, Daw H. Overview of histologic variants of urothelial carcinoma: current trends and narrative review on treatment outcomes. Transl Androl Urol. 2022 Jun;11(6):877-901. doi: 10.21037/tau-22-43. PMID: 35812199; PMCID: PMC9262735.