全球新药进展早知道3.16

药物研发进展

1.迈博药业抗EGFR单抗递交上市申请

3月14日，迈博药业发布公告称，中国国家药监局（NMPA）已经受理其核心产品CMAB009注射液的上市注册申请。CMAB009为一种重组抗表皮生长因子受体（EGFR）嵌合单克隆抗体，是迈博药业基于西妥昔单抗研发的一款全新候选药物，与FOLFIRI（亚叶酸、5FU和伊立替康）联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。公开资料显示，转移性结直肠癌（mCRC）患者通常接受多线治疗。

在临床实践中，接受一线化疗的所有mCRC患者当中约50%将继续接受二线化疗，约25%的患者继续接受三线化疗。大多数mCRC患者最终将对一线和二线化疗不敏感或无应答（化疗难治性）或不耐受多个周期的化疗（化疗不耐受），而目前三线治疗选择极为有限。EGFR是KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC治疗的有效靶点。CMAB009利用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达系统，该系统不同于已上市的抗EGFR抗体所使用的小鼠骨髓瘤细胞SP2/0表达系统。CMAB009的安全性及疗效由两项已完成的临床试验结果所证实。CMAB009疗效明显，且能显著降低免疫原性并减少严重超敏反应等不良反应的发生。迈博药业公告表示，CMAB009未来预计适应症有望拓展到头颈部鳞癌等癌种。

2.潜在“first-in-class”药物达III期主要终点，治疗胶质瘤

3月15日，Servier宣布，其在研疗法vorasidenib作为单药治疗残留或复发IDH突变低级别胶质瘤患者的临床3期试验展现积极结果。试验达成主要终点无进展生存期（PFS）以及关键次要终点下一次干预时间（TTNI）。同时，vorasidenib获得FDA授予快速通道资格。根据新闻稿，此试验达成具临床意义的主要与次要终点，是超过20年来在低级别胶质瘤治疗领域上的一大进步，vorasidenib具潜力成为此类癌症的潜在首个靶向疗法。

胶质瘤是起源于中枢神经系统（CNS）内胶质细胞或前体细胞的肿瘤。这些弥漫性胶质瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。这些肿瘤的发病机制和预后与代谢酶异柠檬酸脱氢酶（IDH）的突变（或缺乏）紧密相关，正确诊断此类脑瘤需要进行分子检测。Vorasidenib（AG-881）是一款口服具脑渗透性与选择性的在研双重抑制剂，可抑制突变的IDH1/2蛋白，为潜在“first-in-class”药物。

3.越康生物EGFR exon 20单靶点抑制剂启动III期临床

3月14日，越康生物在clinicaltrials.gov网站上登记了一项III期临床试验，旨在评估YK-029A一线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性。YK-029A是一种针对表皮生长因子受体外显子20插入突变（EGFR exon 20）的口服EGFR抑制剂。该研究是一项在中国进行的多中心、开放标签、阳性药物对照临床试验，拟纳入350例晚期或转移性NSCLC成人患者。

试验组患者需接受YK-029A（200mg，每日1次），对照组需接受培美曲塞+卡铂或顺铂（每3周1次）。主要终点为盲法独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）等。目前，全球共15款临床在研EGFR exon 20抑制剂（包括单靶点和多靶点），其中艾力斯的伏美替尼和武田的莫博赛替尼已获批上市，迪哲医药的舒沃替尼也已于2023年1月在中国申报上市。

4.靶向EGFR！海思科蛋白降解靶向嵌合体获批临床

3月15日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，海思科创新药HSK40118片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗不可手术的、EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。根据海思科公开资料，HSK40118片是该公司自主研发的口服EGFR-蛋白降解靶向嵌合体小分子抗肿瘤药物，也是海思科蛋白降解靶向嵌合体研发平台筛选出的第二个小分子抗肿瘤药物。作为新药研发的热门领域之一，蛋白降解靶向嵌合体代表了全新的靶向制药策略，用“消灭”蛋白的方式而不是“活性抑制”来彻底实现靶蛋白失活。

不同于抑制剂药物的作用方式，蛋白降解靶向嵌合体药物分子的一端可以和靶蛋白结合，另一端则与E3泛素连接酶结合，通过将靶蛋白招募到E3酶上从而使其被蛋白酶体降解。这一策略对于既往被认为“不可成药”的靶点以及癌症患者中经常出现的耐药性问题都可以“大展身手”。 据海思科早先新闻稿介绍，HSK40118是由靶向EGFR蛋白的小分子抑制剂、E3泛素连接酶的招募配体和连接这两个部分的linker组成的三联体，在临床拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。临床前研究表明，该药在体外具有良好的突变型EGFR蛋白的抑制以及降解活性，有望在未来为非小细胞肺癌患者提供一种新的治疗选择，具有重要的临床和社会意义。

5.血友病长效疗法！诺和诺德下一代双抗在中国启动两项3期临床

近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，诺和诺德（Novo Nordisk）启动了两项国际多中心3期临床试验（含中国），以评估皮下给予NNC0365-3769（Mim8）在伴或不伴FVIII抑制物的血友病A儿童及成人和青少年中的安全性和有效性。公开资料显示，Mim8是诺和诺德研发的一款针对FIXa和FX的下一代双特异性抗体，被设计为每周一次或每月一次皮下给药用于有/无抑制物的血友病A患者。

血友病A是一种由凝血因子Ⅷ（FVIII）缺乏而导致的出血性疾病，是X染色体连锁的隐性遗传性疾病，主要由FVIII基因突变引起。若反复出血不及时治疗，可导致关节畸形或假肿瘤形成，严重者可危及生命。根据诺和诺德早前发布的新闻稿，Mim8被设计用于一周或一个月一次对血友病A患者的预防性治疗，无论这些患者体内是否具有凝血因子抑制物。作为FVIIIa模拟物，Mim8能够在活性磷脂表面促进FIXa与FX的结合，并增强FIXa的蛋白水解活性（活化FX的能力），即模拟体内FVIIIa的功能。在体外凝血实验和动物模型中，Mim8展现出积极结果：如可将FIXa的蛋白水解活性增强23*103倍，在小鼠体内止血活性良好。

6.非处方勃起功能障碍新药或推迟三个月上市

3月14日，Futura Medical宣布收到FDA就MED3000用于治疗勃起功能障碍（ED）的De Novo申请（医疗器械申请途径）提出的审查意见，因此该产品的上市计划将推迟至2023年第二季度。一旦获批，MED3000将成为第一个且主要用于治疗ED的非处方药（OTC）。MED3000是Futura Medical利用其专有的DermaSys技术开发的一款硝酸甘油透皮凝胶制剂。

DermaSys是一种多功能的定制技术，为每种产品量身定制渗透和渗透增强剂成分，以适应特定的适应症和所需的起效速度及作用持续时间。该产品目前已在欧洲上市，商品名为Eroxon。MED3000的上市申请是基于III期FM71研究的积极结果。该研究是一项多中心、随机、开放标签、居家用药的临床试验，共纳入96例患者，旨在评估MED3000对比他达拉非治疗男性ED患者的疗效和安全性。结果显示，在第24周时，与基线相比，患者的勃起功能得到显著性改善（p<0.001），并且患者的IIEF-EF评分平均提高5.73个单位，超过了FDA指定的4个单位的差异，即达到“MCID”。试验还达到了起效时间显著性改善的次要终点。

7.ALS基因疗法早期研究显示生物活性

3月13日，Anew Medical公司在欧洲细胞和基因治疗学会（ESCGT）上宣布了其领先的分泌型Klotho（s-KL）候选基因疗法在人类肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的严格动物模型中的临床前体内研究结果：SOD1G93A小鼠模型再现了大多数ALS神经肌肉异常，而且已经表明，这些动物的骨骼肌、运动皮层和腰部脊髓中表达的s-KL蛋白mRNA水平下降。因此，通过基因治疗技术长期补充s-KL蛋白是治疗这种致命疾病的一个有吸引力的新措施。

Anew的主要候选基因疗法利用肌肉靶向AAV9病毒载体和s-KL基因上游的肌肉组织特异性启动子，在过度表达SOD1G93A基因的转基因小鼠的肌肉和神经系统中选择性地表达s-KL蛋白，从而导致ALS（又称 "运动神经元病"和"卢格里格病"）的临床症状和表现。通过s-KL基因、肌肉靶向AAV载体和肌肉特异性启动子，在肌肉和中枢神经系统中过量表达s-KL蛋白，可以增强运动功能，产生更多的神经肌肉接头，减少氧化应激和神经炎症。产生更高的主要肌肉群的动作电位，诱导改善肌肉力量和肌肉质量，减少谷氨酸诱导的脊髓兴奋性毒性，推迟疾病的发生，并与未治疗的对照组相比提高总生存率。

行业资讯

1.康乐卫士在北交所正式上市

3月15日，康乐卫士在北交所成功挂牌上市。康乐卫士是一家以基于结构的抗原设计为核心技术的生物医药公司，主要从事重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化。公开资料显示，该公司本次采用北交所第四套上市标准，即预计市值不低于15亿元，最近两年研发投入合计不低于5000万元。目前，康乐卫士拥有10个在研项目，包括HPV疫苗、新冠疫苗、多价诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、手足口病疫苗和脊髓灰质炎疫苗等。其中，3个HPV疫苗项目已进入3期临床，预计三价HPV疫苗将于2026年获批上市。该公司拥有丰富的HPV疫苗产品组合。

人乳头瘤病毒（HPV）是一类无包膜的双链环状DNA病毒，对表皮或黏膜鳞状上皮具有嗜性。女性和男性在首次性行为开始后均存在感染HPV病毒的风险，大部分为一过性感染，通常无需任何干预即可在数月之内被人的免疫系统自行清除，但部分人会发生重复感染和持续感染。HPV疫苗是用于预防肿瘤的疫苗。康乐卫士研制的HPV疫苗除了采用大肠杆菌技术路线带来的工艺简单、产能易放大和生产成本低等优势外，还基于HPV病毒颗粒的结构和L1蛋白的一级序列对抗原进行了改造，在有效保留L1病毒样颗粒免疫原性的前提下，通过分别对L1蛋白的C端和N端进行截短修饰，提高了L1五聚体的可溶性表达，同时避免了L1末端氨基酸残基降解而导致的L1病毒样颗粒稳定性缺陷，改善了疫苗的产品质量。

2.先声再明与默沙东达成临床开发合作

3月14日，先声药业旗下聚焦肿瘤领域的创新药公司先声再明宣布，已与默沙东（MSD）达成临床开发合作，探索先声再明的肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）单克隆抗体SIM0235与默沙东的抗PD-1抗体Keytruda（帕博利珠单抗）联用，用于治疗晚期实体瘤及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。TNFR2是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中的抑制性免疫细胞上表达，而在人体正常组织细胞和外周免疫细胞上不表达或极少表达。

TNFR2可造成肿瘤免疫逃逸和肿瘤增殖。先声再明首席医学官Bijoyesh Mookerjee博士表示：“SIM0235是一款具有同类最佳（BIC）潜力的免疫治疗TNFR2抗体。在临床前研究中，已观察到该分子与Keytruda联用具有良好的作用，有望为肿瘤患者带来临床获益。”根据双方协议，默沙东将提供研究用Keytruda药物，先声再明将保留SIM0235的全球商业化权益。该1期临床试验（SIM1811-03-TNFR2-102）将评价SIM0235单药以及联用Keytruda治疗晚期肿瘤的安全性、疗效、药代动力学/药效学特征，以及免疫原性。

3.诺和诺德胰岛素在美国降价65-75%

3月14日，据华尔街日报消息，诺和诺德将在美国大幅降低胰岛素类药物的价格，其中门冬胰岛素降价75%，人胰岛素和地特胰岛素降价65%，新价格将从2024年月起执行。

此举是继礼来制药本月早些时候宣布将削减部分胰岛素产品的价格后所做的动作。这家丹麦制药公司表示，将会把 NovoLog 和NovoLog Mix 70/30 产品价格下调75%，而Novolin和Levemir的价格将下调65%。该公司还表示，将会降低预充填胰岛素笔、长效和短效胰岛素瓶以及混合胰岛素产品的价格，以使其与各自的胰岛素产品价格相匹配。降价计划将于2024年1月1日生效。

情报来源：智慧芽新药情报库