科普 | 世界上第一个肿瘤靶向药物是怎么诞生的

抗肿瘤靶向药物的“前世今生”

在20世纪以前，人们谈癌色变，一旦得了癌症，就是判了死刑。但人类并没有放弃，“好奇宝宝”的锲而不舍追根究底的精神，在抗肿瘤治疗中发挥得淋漓尽致，从化疗的发明，到放疗然后靶向药物的发明，使肿瘤病人五年生存率逐步提高，肿瘤进入慢病化管理时代。

第一个靶向药物是哪个？就是大名鼎鼎的格列卫（化学名：伊马替尼），电影《我不是药神》以此药为背景，讲述了这一“神药”的故事。 大家都知道，屠呦呦奶奶在几千种中草药中筛选出了青蒿素，那格列卫是怎么冒出来的？ 彼得·诺维尔（Peter Nowell）教授于1956年加入了染色体的研究团队，他们发现在慢性骨髓性白血病（CML）患者的癌细胞中，第22号染色体明显要更短。史称“费城染色体”。Nowell和Hungerford教授于1960年Science杂志上发表的简短文字彻底改变了人们对癌症的认识：白血病的发生与染色体异常相关。

染色体的易位研究出靶向药

但发现了染色体异常，又能做些什么呢？就像孩子们游戏中打怪通关，一关过了又一关，人们继续深入研究染色体异常。 1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授团队发现，费城染色体之所以短，是因为发生了染色体的易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换，让22号染色体短上那么一截。

1983年，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的学者们发现，由于两条染色体之间发生的交错易位，9号染色体上的Abl基因，恰好与22号染色体上的BCR基因连到了一块，产生了一条BCR-Abl融合基因。这条融合基因编码了一种奇特的酪氨酸激酶，它的活性不受控制，导致了细胞分裂不受控制导致慢性骨髓性白血病的发生。至此，终于搞清除此类白血病是与BCR-Abl融合基因相关。 由此，在上世纪80年代末，科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。研究人员们发现一种2-苯氨基嘧啶（2-phenylamino-pyrimidine）的衍生物展现出了成药的潜力，能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。但这种衍生物的特异性较差，无法用于治疗。经过一些列的设计与修饰，这款新的分子彰显出了极高的特异性抑制能力。只要细胞表达BCR-Abl蛋白，其生长就会被这款分子抑制。它的代号CGP57148B，1998年，这款分子进入人体试验阶段，就是后来大名鼎鼎的伊马替尼。

格列卫的“前世今生”

在格列卫诞生前，慢性骨髓性白血病患者5年生存率30%。格列卫将这一数字提高到了89%。从费城染色体的发现到伊马替尼设计及制造成功，时隔30余年。 而在格列卫诞生之后，人类进行分子筛选、设计及修饰制造靶向药物出现了惊人的进步。现代计算机强大的算力及大数据在药物筛选、模拟试验上，也提供了有力的支持。涌现出大量的靶向药物。

在此基础上也出现了靶向和化疗药物在分子结构上耦合的ADC药物，为抗肿瘤治疗提供了更多的手段。

靶向药和化疗药物一样，也是药物，也有它的不良反应，使用上也只能针对特定靶点发挥作用。但不管怎样，靶向药物是人类抗癌之路上的重要里程碑，拯救了无数的癌症患者，致敬每一位为此作出贡献的科学家和研发人员。

供稿：姚峪岚

编辑：周元超

丁罡肿瘤医生团队

丁罡肿瘤医生团队由上海市医学领军人才、上海市卫生局第11届“银蛇奖”获得者、上海市卫计委重点专科肿瘤学科带头人丁罡教授领衔，带领了一群临床经验丰富的医学精英团队，团队有全职肿瘤专科医护人员65人。团队现有20位医生，1位博士生导师，1位硕士生导师、3位主任医师及7位副主任医师，研究生学历占比90%。创建的肿瘤多学科会诊平台汇聚上海市三甲医院会诊肿瘤专家400余人。     肿瘤科主要开展包含肿瘤的预防、早筛、影像、病理、手术、放疗、内科、微创介入、重症、心理、中医、康复护理、营养、临床试验和康复。专注于难治性实体肿瘤、复发转移多学科综合诊治的临床转化研究，在突破临床治疗难点方面卓有建树。     团队首创的“5H肿瘤服务模式”荣获2018年上海医疗服务品牌；建立的国内肿瘤一站式全程全周期个性化服务，2019年通过国家药监局检查被批准为肿瘤药物临床试验单位；创建中国高品质肿瘤服务创新平台，成为中国非公立医疗机构肿瘤医协体中心；并荣获2020年度、2021年度、2022年度“中国品牌医生团队”；“2022年度中国品牌专科”；2022年度“中国十大卓越医生集团”；2022年医生和基层医疗创新奇璞提名奖：中国肿瘤高质量创新医疗服务模式；2022第五届“上海医改十大创新举措”的提名奖；上海市健康科普引领人才能力提升专项项目；2022年度上海市法学会卫生法学研究会立项项目。科室先后获得国家级、市局课题共6项，期间发表论文25篇、其中SCI 15篇，参加各级大会交流30余次。