BridgeBio股价上涨的背后：一起来看软骨发育不全领域的最新研究进展

一疾病的定义、诱因、发病表现、流行病学

软骨发育不全（ACH）是一种导致非匀称性身材矮小的罕见骨骼疾病，是儿童矮小症最常见的一种。ACH 患儿的FGFR3 基因突变导致软骨细胞增殖、分化障碍，引起患儿四肢长骨、颅面部骨及椎骨等全身大多数骨的成骨异常，从而出现以不成比例的身材矮小、特征性面容和叉状手等为主的临床表现及神经、呼吸系统相关并发症。其诊断主要依靠临床表现、影像学检查，以及基因检测结果。患儿一般智力及寿命不受影响，但枕骨大孔狭窄、限制性肺病等严重并发症可增加其死亡风险。

欧洲学者收集了202例男性ACH 患儿、252 例女性ACH 患儿的身高数据，绘制成反映身高变化的生长曲线图，表明患儿出生后两年的生长速度及身高较正常同龄儿童显著下降；2 岁～ 5 岁年龄段仍缓慢降低，后基本维持在一定水平至青春发育前期。男性患儿约12 岁，女性患儿约10 岁时，身高再次出现明显降低。该研究以同样方法描绘了ACH 患儿体质量、体质量指数及头围的生长变化情况，男性患儿成年终身高为(132.36±4.90)cm， 女性为(124.40±4.60)cm， 均低于正常水平。

2020 年发表的ACH临床实践指南中显示，超过97% 的ACH 患儿可检测到FGFR3 基因的G380A突变该基因位于4p26.3，突变后的FGFR3 基因可持续激活下游的信号分子，持续抑制软骨细胞的增殖、分化及软骨基质的产生，影响大多数骨的软骨内成骨过程，使长骨延长受限，椎骨及颅底骨等成骨受到抑制，进而出现四肢短小、枕骨大孔狭窄、脑室扩大、脑积水及椎管狭窄症状等。FGFR3 是表达在胚胎期及出生后生长板软骨细胞上的一种受体，其与配体结合后可激活下游的各种细胞内信号分子，在不同时期发挥不同作用，胚胎期促进生长板软骨细胞的增殖，而在出生后FGFR3 的化可抑制软骨细胞的增殖和肥大。

据估计，全世界范围内有超过250 000 例软骨发育不全患者，活产婴儿发病率为1/16 670~1/27 780，死亡率在患者0~4 岁和25~54 岁时较高。其中欧美患病人群有5.5万例。

二治疗药物的选择及研究进展

对ACH 患儿的治疗应在全面评估的基础上进行，包括神经、呼吸及听力等各个可能受损的方面，然后再进行相对应的内、外科治疗。在治疗药物的选择上，主要有两大类，包括生长激素(hGH) 及分子靶向药物。

三治疗药物的市场情况

据不完全统计，全球软骨发育不全药物市场规模的峰值将会达到26亿美元。

四 相关药物及企业简介

目前，针对罕见病新药的开发愈渐成为跨国药企争夺的赛道，同时罕见病开发企业的收购也愈演愈热。

据不完全统计，目前该领域仅沃索立肽（vosoritide）获批治疗ACH，其它针对该适应症的在研药物均处于在研阶段。近期，BridgeBio Pharma宣布，旗下Infigratinib治疗软骨发育不全的二期临床获得积极数据，使股价较消息公布前大涨67.88%。

ACH的研究药物情况

1、BioMarin：Vosoritide

Vosoritide是BioMarin开发的一种从天然人肽中衍生出来的C型利钠肽（CNP）类似物，天然人肽是骨骼生长的正向调节因子，可以刺激软骨内骨化。通过抑制过度活跃的FGFR3通路，CNP可以刺激生长板软骨细胞增殖、分化，促进软骨内化骨致长骨生长，从而帮助孩子恢复正常生长。2021 年11 月，FDA批准沃索立肽用于5 岁及以上年龄儿童治疗矮小症，适用于软骨发育不全但伴随有开放性骨骺板（生长板）的儿童。

Vosoritide的上市申请是基于2019年12月公布的一项评估vosoritide安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照的III期试验的结果，试验共招募了121名5-18岁的软骨发育不全儿童，随机分组接受vosoritide或安慰剂，每天注射1次，治疗为期52周；结果显示，接受vosoritide的儿童相较于安慰剂组平均每年多长1.57cm，意味着生长速度基本赶上了同龄人。

BioMarin成立于1997年，是一家致力于通过基因发现改变生活的全球性生物技术公司。该公司开发并商业化靶向治疗，解决遗传疾病的根本原因。BioMarin强大的研发能力已经为罕见遗传疾病患者带来了多种创新的商业疗法。

根据近期公布的财务数据，公司2022年总收入达到21亿美元，同比增长14%。目前公司已经有8个商业化产品，其中支柱品种：Vimizim的2022年营收6.64亿美元，同比增长7%，是首个Morquio A综合征治疗药物；Naglazyme的2022年营收4.43亿美元，同比增长17%，用于治疗粘多糖增多症VI；Palynziq的2022年营收2.55亿美元，同比增长7%，用于用于治疗苯丙酮尿症（PKU）成人患者。此外，血友病A基因疗法Roctavian、血友病B基因疗法Hemgenix有望在未来进一步推动公司的业绩上涨。

2、BridgeBio：Infigratinib

Infigratinib是BridgeBio开发的口服小分子FGFR3抑制剂，是首个直接靶向软骨发育不全FGFR3驱动基因突变的创新药，有可能实现从源头上治疗软骨发育不全。2020年，联拓生物获得BridgeBio的授权，拥有infigratinib在中国大陆、香港和澳门的开发和商业化权利。

近日，BridgeBio公布了infigratinib的PROPEL试验积极结果；PROPEL2是一项非随机、开放标签的II期研究，旨在评估infigratinib在3-11岁软骨发育不全患者中的有效性与安全性，结果显示：（1）10例随访6个月的儿童基线AHV从3.73厘米/年上升至6.77厘米/年；（2）两名儿童在3个月时AHV与基线的平均变化为+8.8cm/yr；（3）接受六个月访视的10名儿童中，有80%是应答者，与基线AHV相比变化为25%；在应答者中，AHV与基线的平均变化为+3.81厘米/年；（4）初步分析显示，胶原蛋白X（CXM）水平的显着增加（p = 0.03）。在安全性上，均未报告与治疗相关的严重不良事件（SAE）；不良事件(TEAE) 包括消化不良、食欲下降、肠胃胀气、高胆固醇血症、高磷血症和维生素D减少。

BridgeBio成立于2015年，致力于从源头上针对病因明确的遗传性疾病开发和推进具有革命性的药物。2019年6月，BridgeBio通过IPO融资了3.48亿美元，夺得该年度生物科技最大IPO桂冠。BridgeBio最为人称道的是其运营模式，通过建立多个子公司，每个子公司享有半自治运营权，共享母公司资源，负责母公司特定的业务。目前，公司产品管线有超过30个项目，包括从临床前到临床三期的各类候选产品。

3、Ascendis/维昇药业：TransCon CNP

TransCon PTH是一种甲状旁腺激素(PTH[1-34])的缓释长效前药，由Ascendis开发。此前，已被FDA和欧盟委员会（EC）授予孤儿药认定，用于软骨发育不全。作为一款长效的CNP，TransCon PTH采用每周一次皮下注射，在安全治疗水平下提供持续的CNP暴露。国内维昇药业负责Ascendis旗下内分泌治疗方案在大中华区的开发和推广。

动物试验结果表明，TransCon CNP可以改善软骨发育不全模型小鼠的骨骼生长，防止枕骨大孔软骨结合过早闭合；I期全球临床研究数据显示，TransCon CNP的药代动力学及心血管安全性，且耐受性良好，未报告严重不良事件或抗CNP抗体出现。

Ascendis运用其创新平台技术，专注于为患者的人生带来有意义的改变。公司利用其TransCon技术，创造新的有潜力成为同类最优（best-in-class）的疗法。目前，Ascendis有多种前药疗法正在开发中。2018年，Ascendis与Vivo Capital牵头的投资财团成立了维昇药业。

4、Ribomic：RMB-007

RBM-007是由RIBOMIC开发的一种新型的基于寡核苷酸的适体，具有强大的抗FGF2（成纤维细胞生长因子2）活性，已被证明在限制FGF2和FGF受体3激活变体之间过度相互作用方面具有强大的作用。2022年2月，RIBOMIC公布了治疗ACH的1期健康志愿者临床研究的结果。这项1期研究在24名健康志愿者中评估了RBM-007的安全性、耐受性和药代动力学情况，结果显示：皮下注射0.1-0.6 mg/kg的RBM-007，最多两次，间隔一周或两周，耐受性良好，无安全隐患。

2022年12月，RIBOMIC宣布与瑞科国际、上海汇瑞医疗器械签署了谅解备忘录(MOU)，成立合资公司，负责RBM-007在中国的临床开发，用于年龄相关性黄斑变性(AMD)和其他适应症。根据MOU的条款，RIBOMIC将获得高达1亿美元的资金，包括里程碑付款和上市后版税，具体金额取决于合资企业的融资情况和临床开发进展。

RIBOMIC是一家专注于适配体治疗的临床阶段生物制药公司，据不完全统计，目前公司公开的在研管线有8款产品。

参考资料

1、Merker A, Neumeyer L, Hertel N T, et al. Growth in achondroplasia: development of height, weight, head circumference, and body mass index in a European cohort[J]. American journal of medical genetics Part A, 2018, 176(8): 1723-1734.

2、Savarirayan R, Tofts L, Irving M, et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial[J]. The Lancet, 2020, 396(10252): 684-692.

3、施玉婷, 巩纯秀. 软骨发育不全的诊治研究进展[J]. 世界临床药物, 2020, 41(9):9.

4、张颖, 黄婧, 杨长青,等. 软骨发育不全突破性治疗药物--沃索立肽[J]. 临床药物治疗杂志, 2021, 19(12):4.

5、各公司官网