STAT调控肿瘤脂质代谢

肿瘤细胞利用脂质代谢获取能量、生物膜成分，以维持其存活、增殖、侵袭、转移，并通过各种信号分子应对TEM的改变和对治疗做出反应。

脂质代谢

脂质合成、分解代谢改变与肿瘤发生和耐药性高度相关。

肿瘤细胞从TME中获取脂质，还会对脂肪组织分泌的脂肪因子、细胞因子、生长因子做出反应。STAT增加脂质合成和分解代谢，也会增加肿瘤细胞对脂质的摄入，在多个层面上调促进肿瘤发生的脂质代谢水平。

脂肪酸摄取

细胞膜、NADH、FADH2、乙酰辅酶A的加工生成都需要脂质，从而为肿瘤细胞生长提供能量原料，STAT以多种方式介导肿瘤细胞摄取脂质。

STAT3

脂质转运蛋白CD36与多类肿瘤进展和化疗耐药相关。在卵巢癌中，STAT3介导CD36表达水平升高，通过激活APLN通路促进肿瘤细胞内的脂质积累，这是肿瘤发展出侵袭性的标志。

IL17A-STAT3-FABP4信号也可以介导肿瘤细胞摄取脂质。

TIPE3也是一种脂质转移蛋白，可以将PIP2、PIP3转运到质膜，通过PI3K-AKT和MEK-ERK通路促进肿瘤发生，还依赖STAT3信号级联促进肿瘤增殖、存活和侵袭。

STAT5

STAT5能够上调脂肪酸结合蛋白FABP5的表达水平，促进脂肪酸代谢驱动胃癌发生。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

脂肪酸从头合成

除了从外部环境摄取脂质外，肿瘤细胞还能通过从头合成得到所需脂质。

STAT3

STAT3是脂肪酸合成酶（FASN）的直接转录因子，STAT3信号激活后能够促进FASN介导的脂肪酸从头合成。

而FASN还能够反向调控STAT3信号，在抑制FASN后能够通过降低IGF1受体（IGF1R）的表达来下调STAT3信号，阻止STAT3发生磷酸化，因此这也发展成为一种肿瘤治疗方式。

STAT5

STAT5被mTORC1磷酸化后，通过上调脂质代谢调节因子SREBP1、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）蛋白的表达水平，促进脂质从头合成，推动NAFLD向肝细胞癌（HCC）进展。

STAT6

STAT6能通过miR197-FOXJ2轴抑制胆固醇合成，减少内质网应激（ERS)和肺癌进展的程度。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

脂质分解

脂肪酸β-氧化（FAO）是脂肪酸分解的主要途径，肿瘤细胞通过FAO将脂肪酸转化为能量来源，以维持肿瘤进展和对放、化疗耐药，FAO也因此成为近年肿瘤治疗的新兴焦点。

STAT3

在乳腺癌中，STAT3介导FAO中的限速酶CPT1-M基因转录增强，促进CSC和化疗耐药性细胞中的脂质代谢。

而FAO能够使STAT3发生乙酰化并激活，随后上调脂质代谢酶ACSL4增强磷脂合成来提高线粒体完整性，通过抵抗线粒体凋亡途径来发挥对化疗药物的耐药。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

肿瘤细胞和脂肪组织间的串扰

肿瘤细胞周围的脂肪组织能够为肿瘤提供能量。

STAT3

白色脂肪组织释放IL-6、瘦素诱导激活STAT3，驱动乳腺癌转移。

活化的脂肪细胞能分泌多种脂肪因子、细胞因子、激素（如瘦素、IL-6、VEGF、IL-8），通过激活STAT3信号促进肿进展。

如：

IL-6-STAT3诱导乳腺癌细胞发生EMT；

瘦素-JAK-STAT3介导CPT1B表达上调和FAO活性增强，用以维持肿瘤干细胞特性和对化疗药物产生耐药。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

由肥胖引发的慢性炎症，是癌症发生、进展、对治疗抵抗的重要特征。脂肪组织中的各类免疫细胞产生高水平的促炎因子、趋化因子，通过激活JAK-STAT3信号促进肿瘤进展。

脂质分子信号传递

脂质分子还作为信号配体参与生物过程。

前面所提及的脂肪酸转运蛋白CD36、脂肪酸结合蛋白FABP4/5都可以作为激活STAT3的信号分子，通过类似正反馈的作用加强肿瘤发生过程中的脂质代谢变化。

鞘氨醇-1-磷酸（S1P）、S1P受体S1PR1、鞘氨醇激酶1（SPHK1）能够激活STAT3信号，促进肿瘤进展。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

小结

脂质代谢重塑不仅在肿瘤的早期发生和进展中发挥至关重要的作用，而且在癌症晚期疾病阶段、治疗期间，肿瘤细胞的获能量方式还会由糖酵解转变为脂质代谢，STAT会通过多种机制参与这一个转变过程的调控。

因此，通过STAT在肿瘤全程的脂质代谢中举足轻重，通过阻断STAT信号，以脂质代谢作为治疗靶点是治疗肿瘤和克服对化疗耐药的重要方式。

参考资料

1. Li YJ et al. STAT proteins in cancer: orchestration of metabolism. Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

2. Bian X et al. Lipid metabolism and cancer. J Exp Med. 2021 Jan 4;218(1):e20201606.

3. Li T et al. mTOR direct crosstalk with STAT5 promotes de novo lipid synthesis and induces hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Aug 14;10(8):619.

4. Li YJ et al. Fatty acid oxidation protects cancer cells from apoptosis by increasing mitochondrial membrane lipids. Cell Rep. 2022 Jun 28;39(13):111044.

来源：闲谈 Immunology 2023-03-07