晚期膀胱癌基因改变的分子靶向治疗

简单总结

近年来，晚期膀胱癌的治疗取得了多项进展，突出表现是将免疫检查点抑制剂添加到晚期疾病的治疗中。尽管取得了这些进步，但仍需要进一步改进；与晚期膀胱癌相关的发病率和死亡率仍然很高。随着最近先进分子技术的结合，人们对该疾病的关键遗传改变有了更多的了解。针对膀胱癌中特定遗传畸变的疗法提供了经过验证和潜在的前进道路。本综述讨论了关键的可靶向遗传畸变，并总结了肌层浸润性膀胱癌靶向治疗的现状。

尽管在晚期尿路上皮癌的治疗中引入了免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物，但这种疾病通常无法治愈。越来越多地将肿瘤组织的下一代测序纳入膀胱癌的表征，从而更好地了解可能参与其发病机制的体细胞遗传畸变。已在激酶（如 FGFR、ErbB、PI3K/Akt/mTOR 和 Ras-MAPK）和关键细胞过程（如染色质重塑、细胞周期调节和 DNA 损伤修复）中观察到遗传改变。然而，激活FGFR2和FGFR3的突变或融合仍然是唯一经过验证的治疗上可行的改变，厄达替尼是目前批准用于该组的唯一靶向药物。膀胱癌的特点是基因组异质性和高肿瘤突变负荷。这篇综述强调了畸变的潜在相关性，并讨论了针对它们的靶向治疗的现状。

一、简介

尿路上皮癌包括膀胱肿瘤以及肾盂和输尿管肿瘤。大约 90% 的尿路上皮癌 (UC) 发生在膀胱癌 [ 1]。它是全球第十大最常见的癌症 [ 2 ]。每年大约有 570,000 例新诊断的膀胱癌病例，男女比例为 4:1 [ 2 ]。在美国，预计 2022 年将有 81,000 例膀胱癌新发病例和 17,000 例死亡病例 [ 3 ]。

晚期或转移性膀胱癌占新诊断膀胱癌的 4%。绝大多数新病例 (~75%) 患有非肌肉浸润性疾病。然而，在最初表现为肌肉浸润性局限性膀胱疾病的患者中，约 50% 进展为转移性疾病 [ 1 ]。在晚期或转移性疾病中，使用基于顺铂的化疗进行一线治疗的中位总生存期约为 15 个月，而那些不适合使用顺铂的患者的结果并不理想（约为 9 个月）[ 4、5 ]。最近的进展已经看到程序性细胞死亡蛋白 1/程序性细胞死亡配体 1 (PD1/L1) 抑制剂在铂后或顺铂/铂不合格患者的转移性疾病管理中的添加 [ 6, 7 , 8 , 9 ]。尽管取得了这些进步，PD1/L1 抑制剂的客观缓解率为 21-27%，中位生存期为 8-11 个月 [ 6、9 ]。PD1/L1 抑制剂也被用作对疾病有反应或病情稳定的患者进行铂类治疗后的维持治疗 [ 10 ]。此外，抗体-药物偶联物 (ADC)、enfortumab vedotin (EV) 和 sacituzumab govitecan (SG) 已成为治疗药物库中有价值的补充[ 11、12、13 ]。尽管取得了这些进展，但转移性疾病通常无法治愈。

随着下一代基因组学技术的应用，更多潜在的靶向通路正在被发现[ 14、15、16 ]。Erdafitinib 靶向成纤维细胞生长因子 (FGFR) 酪氨酸激酶受体家族，是 FDA 批准的第一个靶向疗法，用于治疗铂类化疗后的晚期尿路上皮癌，并在 FGFR2 或 FGFR3 中携带激活突变或融合[ 17]. 除了 FGFRs 之外，其他几种涉及多种细胞功能的潜在靶向基因改变也与膀胱癌有关，包括 ErbB 受体、PI3K/Akt/mTOR 通路、RAS-MAPK 信号通路、染色质重塑、细胞周期调节和DNA损伤修复（图1). 在这篇综述中，我们总结了肌肉浸润性和晚期尿路上皮癌中潜在可行的体细胞基因组改变，并强调了为开发针对这些改变的疗法所做的持续努力。

图1

晚期膀胱癌中潜在可靶向的基因改变途径。晚期膀胱癌中经常发生突变的通路包括 RTK，例如 FGFR 和 ErbB 受体组。细胞内通路包括 PI3K/Akt/mTOR 通路、RAS-MAPK 信号通路、染色质重塑和 DNA 损伤修复。PI3K/Akt/mTOR 和 RAS-MAPK 通路之间存在显着的串扰。mTOR 激活的下游效应包括细胞周期进程和细胞生长；MAPK 激活的下游效应包括翻译、分化和细胞周期的调节。使用 biorender.com 创建的图（2022 年 2 月 22 日访问）。

2. FGFRs

有四种成纤维细胞生长因子受体 (FGFR1–4) [ 18 ]。FGFR 是结合至少 18 种成纤维细胞生长因子 (FGF) 的酪氨酸激酶受体。一旦结合成纤维细胞生长因子，FGFR 就会二聚化并通过其细胞质结构域的磷酸化而被激活[ 19、20、21 ] 。激活导致通过多种途径发出信号，包括 PLCγ1、RAS-MAPK、PI3K 和 STAT [ 22 ]。这些通路调节许多功能，包括细胞迁移、增殖和分化 [ 22 ]。

在 54% 的浸润性尿路上皮癌 (UC) 中发现了通过突变、过表达或两者兼而有之的 FGFR3 失调 [ 23]。有趣的是，FGFR3 的突变在非侵入性 UC 和上尿路 UC (~1/3) 中更常见 (~80%)，它们富含免疫浸润较差的管腔乳头状基因表达亚型肿瘤[ 14、15、16 ] ]. 同时，FGFR3 突变与5-20% 的肌肉浸润性膀胱癌 ( MIBC ) 有关 [ 14、23、24 ]。这些畸变通常是细胞外区域的点突变，导致不依赖配体的二聚化、激活和信号转导[ 15、25、26 ]。侵袭性肿瘤更有可能上调野生型 FGFR3 [ 15 ]。野生型 FGFR3 的过度表达可能导致不依赖配体的二聚化和激活 [ 15 ]。通过增加成纤维细胞生长因子水平的配体依赖性机制也可能促进肿瘤发展，尽管治疗的可操作性尚不清楚 [ 27 ]。

FGFR3-TACC 基因融合也与 MIBC 相关，并且在年轻患者、从不吸烟者和亚裔患者中更常见 [ 28]。TACC3 参与有丝分裂纺锤体的稳定性和组织 [ 29 ]。FGFR3-TACC3 融合通过染色体 4p16 上的串联重复形成 [ 30 ]。FGFR3-TACC3融合相对罕见，在MIBC中的频率为 2-3% [ 31、32、33 ]。关于融合的发病机制，在胶质母细胞瘤中，FGFR3-TACC3 融合已显示失去 miR-99a 的调节位点，miR-99a 是 FGFR3 的抑制剂，导致基因融合的表达增强 [30 ]]. 此外，TACC3 上的卷曲螺旋结构域通过其酪氨酸激酶结构域的磷酸化增加 FGFR3 的活性 [ 34 ]。FGFR3-TACC3融合还会导致 TACC3 功能发生改变，从而导致有丝分裂缺陷和非整倍性[ 35、36、37 ] 。

与 FGFR3 相比，FGFR1 畸变的研究较少。FGFR1 基因组改变的发生率为 7–14% [ 32、38 ]。已注意到 FGFR1 和随后的 MAPK 激活可促进增殖和存活以及诱导上皮-间质转化 (EMT) [ 39、40 ]。

由于 PI3K-AKT、RAS-MAPK 和 STAT 等旁路通路的上调，可能会出现对 FGFR 抑制的耐药性 [ 41]。FGFR结合域的看门人突变也与耐药性相关，例如 FGFR1 V561M、FGFR2 V564F / I 、FGFR3 V555M 和 FGFR4 V550E/L [ 41、42、43、44 ]。特定的 FGFR 抑制剂可能针对这些看门人突变；例如，Debio 1347 对 FGFR2 V564I 有效，而富替巴替尼对 FGFR 抑制剂难治性患者有效 [ 45、46]。

2.1. 第一代 FGFR 抑制剂

虽然个别作用机制的细微差别超出了本文的范围，但列出的大多数 FGFR 抑制剂通过结合受体酪氨酸激酶的腺嘌呤结合位点附近发挥作用 [47 ]。第一代和混杂的 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂已在未经选择的患者中作为单一疗法或与基于顺铂的化学疗法或 PD1 抑制联合疗法进行评估，例如多韦替尼、尼达尼布和乐伐替尼[ 48、49、50 ]。尼达尼布与基于顺铂的新辅助联合用药并没有改善病理完全缓解；然而，PFS 和 OS 有所改善 [ 49]. 除 FGFR 外，乐伐替尼还抑制 VEGFR，并且与 pembrolizumab 联合作为一线治疗在未经选择的患者中显示出有前景的活性，这导致正在进行的 III 期试验比较 pembrolizumab 与 lenvatinib 加 pembrolizumab 在铂类不合格或顺铂不合格患者中的疗效PD-L1 高表达肿瘤 ( NCT03898180 ) [ 50 ]。

2.2. 厄达替尼

已经开发了几种有效的和 FGFR 特异性的第二代疗法。Erdafitinib 是一种口服生物可利用的选择性强效 FGFR1–4 抑制剂 [ 17 ]。Erdafitinib 在一项开放标签、单臂、II 期试验中进行了评估，该试验纳入了 99 名具有 FGFR2 或 3 种突变或融合的局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮癌患者，这些患者在之前的铂类化疗中取得了进展[ 51、52 ]]. 值得注意的是，erdafitinib 的剂量是由通过抑制 FGFR1 引起的高磷酸盐血症的脱癌靶向诱导来指导的。那些在 ~ 2 周内没有≥5.5 nmol/L 的高磷血症的患者在没有其他禁忌毒性的情况下将剂量增加到 9 mg 每天一次。40% 的患者（3% 完全，37% 部分）实现了客观缓解率 (ORR) 的主要终点。中位无进展生存期 (PFS) 为 5.5 个月，中位总生存期 (OS) 在中位随访 24 个月后为 11.3 个月 [ 52]. 反应率不受内脏转移的影响。ORR 在 FGFR 突变与融合患者中似乎更高（分别为 49% 和 16%）。基线 ctDNA 中的 EGFR、CCND1 和 BRAF 改变与不良结果相关。常见的 3 级或 4 级毒性包括低钠血症 (11%)、口腔炎 (10%) 和乏力 (7%)。值得注意的 FGFR 抑制剂类别特异性毒性包括高磷血症（77% 的患者存在）和眼部毒性（10% 为 3 级或更高），例如视网膜色素脱离或中心性浆液性视网膜病变。基于该试验，erdafitinib 于 2019 年 4 月获得 FDA 加速批准，用于治疗在含铂化疗后进展的具有 FGFR2 或 FGFR3 基因组改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

自 erdafitinib 获得 FDA 批准以来，尚不清楚在具有 FGFR 激活改变的患者中，免疫检查点抑制剂或 erdafitinib 之间二线治疗的适当顺序是什么 [53 ]。由于 FGFR 改变的 UC 中 T 细胞浸润减少，FGFR 改变的 UC 不太可能对免疫疗法产生反应 [ 54]]. 事实上，在上述评估 erdafitinib 的 II 期试验中，在 19 名先前接受过 PD1/L1 抑制剂治疗的患者中，只有一人有反应。然而，另一项评估与 FGFR3 突变状态相关的反应率的回顾性研究，包括两个关键的免疫治疗试验（IMVigor 210 和 CheckMate 275），在铂类 atezolizumab 或 nivolumab 后给药，注意到有和没有 FGFR3 突变的患者的反应率相似 [ 16，53 , 55]. FGFR3 突变型 UC 与较低 T 细胞浸润的关联可能会被较低的基质转化生长因子 (TGF)-β 抵消，后者是上皮-间质转化的驱动因素，因此是对 PD1/L1 活性的耐药性来源抑制。免疫疗法和 FGFR 抑制之间的毒性特征也不同。目前有一项随机 III 期试验比较了厄达替尼与 PD1/L1 抑制剂免疫疗法或化疗在转移性或手术无法切除且先前治疗后进展的 UC 中的益处 (NCT03390504 )（参见表格1). 此外，正在进行一项随机 II 期试验，比较单用厄达替尼与厄达替尼联合抗 PD-L1 疗法（西曲利单抗）作为不适合顺铂的转移性 UC 患者的一线治疗 (NCT03473743 )。中期分析的初步结果显示，联合治疗有望提高 ORR，而且这种增长仍在继续 [ 56 ]。

表格1FGFR 抑制剂在晚期或转移性膀胱癌中正在进行的临床试验。

* 使用表中未提及的其他治疗臂进行试验。缩写：GA，基因组改变；FGFR，成纤维细胞生长因子受体；NCT，国家临床试验。

2.3. 研究特异性 FGFR 抑制剂

除了厄达替尼，其他几种 FGFR 抑制剂也在评估中。Rogaratinib 是一种 FGFR1-4 抑制剂，在接受铂类化疗和有过表达 FGFR1 或 3 mRNA 的肿瘤 ( NCT03410693 ) [ 57]. 不幸的是，由于 rogaratinib 未能改善结果，该试验提前终止。rogaratinib 与标准化疗的总体反应率相似（分别为 19.5%/19.3%）。47% 接受罗加替尼的患者和 56% 接受化疗的患者出现 3 级或 4 级毒性。值得注意的是，在随后的分析中，FGFR3 DNA 改变患者的总体反应率更高（罗加替尼为 52.4%，化疗为 26.7%），这表明根据基因表达选择患者可能无法最佳地富集 FGFR 驱动的肿瘤。一项正在进行的 Ib/II 期研究是将 rogaratinib 与 atezolizumab 联合用于晚期/转移性 UC 患者，这些患者一线顺铂不合格且表现出 FGFR 基因过表达（NCT03473756）[ 58 ]。初步结果显示，26 名患者的疾病控制率为 83%。

Infigratinib (BGJ398) 是一种口服生物可利用的选择性 FGFR1-3 抑制剂，在一项单组 II 期试验中对 67 名转移性 UC 患者进行了评估，这些患者在铂类化疗中进展或不耐受，并且携带肿瘤 FGFR3 遗传改动 [ 59 ]。该研究指出，64.2% 的患者疾病得到控制，ORR 为 25.4%，中位 PFS 为 3.75 个月。正在进行一项 III 期、双盲、随机、安慰剂对照试验，评估 infigratinib 在有复发风险的高危肌肉浸润性 UC 患者的辅助治疗中的作用 (NCT04197986 )。一项 I 期试验正在评估 infigratinib 在新辅助环境中对不适合顺铂治疗且具有 FGFR3 激活基因组改变且适合根治性膀胱切除术的患者的新辅助治疗效果（NCT04972253）。

Pemigatinib (INCB054828) 是 FGFR1-3 的选择性抑制剂 [ 60 ]。在转移环境中的初步结果证明了疗效，在 64 名患者的队列中总反应率为 25% [ 61 ]。在 UC 的两种情况下正在进行 II 期试验：辅助治疗 ( NCT04294277 ) 和转移性或手术不可切除 ( NCT02872714 )。

其他正在接受评估的在研小分子口服 FGFR 抑制剂包括 derazantinib、futibatinib 和 AZD4547（表格1) [ 62 , 63 ]。在生物标志物指导的 BISCAY 试验中，与 erdafitinib 和 cetrelimab 的组合相比，durvalumab 和 AZD4547 的组合似乎没有改善铂类化疗后的疗效 [64 ]。Vofatamab (B-701) 是一种单克隆抗体，可防止野生型和突变型 FGFR3 的激活，在 Ib/II 期试验中作为单一药物或与多西紫杉醇联合用于治疗具有FGFR的复发性或难治性转移性 UC 患者进行了评估突变或融合 ( NCT02401542 ) [ 65]. vofatamab 和组合的 ORR 分别为 4.8% 和 19.0%。另一项 Ib/II 期试验也在评估沃法他单抗与派姆单抗联合治疗化疗进展的转移性 UC 患者 ( NCT03123055 ) [ 66 ]。有趣的是，在初步结果中，对 vofatamab 的反应与 FGFR3 突变或融合无关（突变/融合为 42.9%，FGFR 野生型患者为 33.3%）[66 ]。

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3. ErbB 受体

ErbB 受体酪氨酸激酶 (RTK) 组由四种受体组成：EGFR (ErbB-1/HER1)、ErbB-2 (neu、HER2)、ErbB-3 (HER3) 和 ErbB-4 (HER4) [ 67 ]. ErbB RTK 通过旁分泌或自分泌结合 EGF 家族生长因子而被激活 [ 68 ]。配体结合诱导受体二聚化，然后激活细胞内酪氨酸激酶结构域。然后可以启动许多信号转导通路，包括激活 Ras-MAPK [ 69、70 ] 或 PIK3CA 通路 [ 71 ]。

在 ErbB 家族中，EGFR、ErbB-2 和 ErbB-3 的突变或扩增与 MIBC 相关 [ 31 ]。EGFR 畸变存在于 6-14% [ 31,38,72 ] 的 MIBC 中，而 ErbB-2 突变存在于6-23 %中，而 ErbB-3 突变存在于 6% 中。ErbB 受体的过度激活会增加信号通路的激活，从而促进细胞增殖和存活 [ 73 ]。此外，ErbB 受体畸变与染色体不稳定性增加有关 [ 74 ]。

3.1. ErbB1 受体抑制剂

在 MIBC 患者中进行了 ErbB 受体抑制剂的多项临床试验。吉非替尼是一种 EGFR-TKI 抑制剂，在一项 II 期试验中评估了其与一线化疗联合用于晚期或转移性 UC 患者的疗效 [ 75 ]。与单独化疗相比，随机接受吉非替尼治疗的患者的进展时间没有显着差异。西妥昔单抗是一种 EGFR-TKI 抑制剂，还在晚期 UC 患者的 II 期试验中进行了评估。接受西妥昔单抗治疗的患者的结局没有改善；然而，不良事件有所增加 [ 76 ]。值得注意的是，在上述两项试验中，均未对患者进行 EGFR 突变检测。

3.2. ErbB2 (HER2) 抑制剂

曲妥珠单抗是一种靶向 ErbB-2 的单克隆抗体，在胃癌和乳腺癌中具有既定作用。在一项多中心随机 II 期一线研究中，它在局部晚期或转移性 UC 中进行了评估 [ 77 ]。通过免疫组织化学检测 Her2 蛋白过表达是资格标准的一部分。患者被随机分配接受单独化疗（吉西他滨联合顺铂或卡铂）或化疗加曲妥珠单抗。不幸的是，无进展生存期或总生存期没有显着差异。值得注意的是，筛选了 563 名患者以随机分配 61 名患者，突出了在生物标志物选择的患者中进行试验的挑战。评估曲妥珠单抗有效性的其他试验正在进行中（表 2). 例如，“MyPathway”研究 ( NCT02091141 ) 是一项多篮子研究，其中一个研究组正在评估曲妥珠单抗和派姆单抗在 ErbB-2 阳性转移性尿路上皮癌中的疗效 [ 78 ]。

表 2正在进行的针对晚期膀胱癌（不包括 FGFR）基因改变的临床试验。

* 使用表中未提及的其他治疗臂进行试验。缩写：Adv，高级；遇见，转移；TSC，结节性硬化症；HRR，同源重组修复；lof，功能丧失；GA，遗传改变；Pts，患者；DDR，DNA损伤修复；RTK，受体酪氨酸激酶；PD1/L1，程序性死亡 1/程序性死亡配体 1 抑制剂；ATM、PDGR、血小板衍生生长因子受体。

拉帕替尼是一种抑制 EGFR 和 ErbB-2 的酪氨酸激酶抑制剂，在一项 III 期试验中对已接受化疗但没有进展性疾病的转移性 UC 和 EGFR 或 Her2 蛋白表达患者进行了评估 [79 ]。患者被随机分配到拉帕替尼或安慰剂组。结果令人失望，接受拉帕替尼治疗的患者的结局没有改善。

虽然抑制 Her2 是乳腺癌和胃癌的既定治疗方法，但迄今为止，抑制 ErbB 受体在 MIBC 和晚期 UC 中尚未显示出相似的疗效。上述试验要么没有筛查 Her2 状态，要么使用 FISH 和 IHC 来识别过度表达 ErbB2 的患者。这些研究可能没有充分选择可能受益于 ErbB 抑制的患者。吻等。对 DNA、RNA 和蛋白质水平的 Her2 改变进行了综合分析 [ 80]. 他们报告了很大比例的 ErbB2 扩增而没有 ErbB2 的过表达。他们确定了没有 ErbB2 扩增的 ErbB2 过表达实例。他们表明基因扩增并不是增加 MIBC 中 ErbB2 高表达的唯一因素。ErbB2 受体胞外域中单核苷酸变异 (SNV) 的存在导致抗体结合的亲和力降低，这可能导致通过 IHC 报告的错误低表达水平，并且还可能影响 ErbB2 抑制剂的结合。他们还指出，与胃癌和乳腺癌相比，膀胱癌的基因组改变率相对较高，包括突变和扩增 [ 31]]. 高基因组改变率可能会降低个体改变（如 ErbB2）成为重要致癌驱动因素的可能性，即使它过度表达也是如此。值得注意的是，有些情况下 ErbB2 在没有其他已知致癌改变的情况下过度表达。在这些情况下，ErbB2 更有可能具有致癌相关性。总而言之，Kiss 等人。建议结合 ErbB2 的 IHC 存在以及 ErB2 的基因扩增检测、ErbB2 中的体细胞突变和其他致癌基因扩增的存在作为更有针对性的评估可能受益于 ErbB2 抑制的患者的方法的算法。他们的算法需要临床验证。更精细的靶向方法可能会改善 ErbB 抑制剂在 MIBC 中的疗效。

另一种潜在的治疗策略是用抗体药物偶联物 (ADC) 靶向 ErbB2。ADC 将选择性单克隆抗体与强效细胞毒剂结合。ADC，traztuzumab deruxtecan，正在与 nivolumab 联合进行 Ib 期、两部分开放标签研究，研究对象为晚期/转移性尿路上皮癌患者，这些患者在之前的铂类化疗中取得进展，并且根据免疫组织化学显示肿瘤 HER2 蛋白表达 [81 ]]. Her2高表达2+或3+的30例患者中，总缓解率为36.7%。在具有 3+ 表达的患者中活性似乎更高，但也在一小群具有 1+ 表达的患者中观察到。毒性与之前的报告一致，23.5% 的患者发生间质性肺病/肺炎，其中 1 起事件导致死亡。RC48-ADC 是另一种靶向 ErbB2 的 ADC，它正在与抗 PD-1 抗体特瑞普利单抗联合进行评估，处于 Ib/II 期研究中，研究对象为不适合顺铂治疗或已取得进展的晚期/转移性 UC 患者标准化疗线 [ 82]. 虽然通过免疫组织化学评估了 ErbB2 状态，但登记不需要表达。初步结果显示，32 名患者的总体反应率为 75%。值得注意的是，56% 的入组患者患有上尿路 UC。似乎有必要对 RC48-ADC 进行进一步评估。总而言之，针对 ErbB2 的 ADC 早期临床试验取得了可喜的结果，但仍需要验证。RC48-ADC、trastuzumab deruxtecan 和 ado-trastuzumab 的其他试验正在进行中（表 2).

4. PI3K/Akt/mTOR 通路

PI3K/Akt/mTOR 通路是一种细胞内通路，参与调节细胞周期进程、细胞生长、血管生成和细胞凋亡 [ 83、84 ]。磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 通过多种生长因子与其受体结合而激活，包括 FGFR 和 ErbB 受体家族 [ 85、86 ]。激活的 PI3K 通过 PIP3 促进 Akt1 的激活 [ 87 ]。激活的 Akt1 抑制 TSC1 和 TSC2 的结节性硬化症 (TSC)。激活后，TSC 会抑制 Rheb。当 Rheb 不再被 TSC 抑制时，Rheb 便能够激活 mTOR。激活的 mTOR 通过与多种效应物的相互作用继续促进细胞周期进程和细胞生长 [84 ]。另一个与 PI3k/Akt/mTOR 通路相关的调节因子是 PTEN。PTEN 通过 PIP3 的去磷酸化来阻止 Akt1 的激活 [ 88 ]。此外，PTEN 调节细胞运动和趋化性 [ 89 ]。这一关键途径的其他几个监管机构超出了本次审查的范围。

PI3K/Akt/mTOR 通路的遗传改变在尿路上皮癌中很常见。已注意到 PI3KCA 是 PI3K 的催化亚基，在 20-26%的晚期尿路上皮癌中发生了改变。PIK3CA 的不同激活突变的信号激活程度和配体独立性各不相同 [ 90 ]。UC 中的某些热点点突变，包括 E545G，被认为具有最高的影响。在 6% 的晚期尿路上皮癌中发现了 Akt 基因改变 [ 38 ]。癌症基因组图谱网络 (TCGA) 注意到 AKT mRNA 在 10% 的病例中过度表达 [ 31]. 除了它在 PI3K/Akt/mTOR 通路中的作用外，增加的 Akt 活性已被证明可以通过对促凋亡配体的抗性来减少细胞凋亡 [ 91 ]。在 6-11%的病例中发现了 TSC1 或 TSC2 的失活突变或缺失[ 31、38、92 ]。肿瘤抑制基因PTEN在 3–13% 的病例中失活或缺失 [ 31、38 ]。PTEN 的缺失也与 p53 的失活或缺失有关，并且与较差的患者预后和更具侵袭性的肿瘤特征相关 [ 93 , 94 , 95 ]。总之，在 42% 的病例中发现了 PI3K/Akt/mTOR 通路内的遗传改变 [31 ]。PI3K 抑制已被证明对包括 CD8 和树突细胞在内的免疫细胞具有免疫调节作用 [ 96 ]。这为泛 PI3K 抑制和免疫检查点抑制相结合提供了基本原理，通过创造免疫刺激性肿瘤环境，在有或没有激活 PI3K 通路的晚期 UC 中表现出显着的抗肿瘤作用。考虑到 MIBC 通路改变的频率，可以理解该通路的各个组成部分已成为几种靶向治疗的重点。

尽管有生物学原理，但 PI3K/Akt/mTOR 通路的抑制剂迄今为止在临床试验中并未取得有希望的结果。PI3K/Akt/mTOR通路与 Ras-ERK 通路具有显着的相互作用 [ 97、98 ]。两条通路之间下游效应器的激活也存在一些冗余 [ 98、99、100 ]。由于通路间调节，抑制 PI3k/Akt/mTOR 可导致 MAPK 通路活性增加，从而充当细胞逃逸机制 [ 101 ]。此外，已证明抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路会导致多种受体酪氨酸激酶的表达和磷酸化增加 [ 102]]. 这种增加的表达可能进一步降低抑制 PI3k/Akt/mTOR 通路的有效性。

4.1. PI3K 抑制

Buparlisib (BKM120) 是一种口服生物利用度 I 类 PI3K 抑制剂，可抑制野生型和突变型 PI3K [ 103]。Buparlisib 在一项针对局部晚期或转移性铂类难治性 UC 患者的单臂、开放标签 II 期研究中进行了评估 [104 ]]. 主要终点是两个月的无进展生存期（PFS）。最初的 16 名患者队列未选择 PI3K/Akt/mTOR 通路的遗传改变。两个月的 PFS 为 54%。在随后的基因选择队列中，选择了 PIK3CA、Akt1 或 TSC1 突变患者。在赞助商终止研究之前，基因选择的队列中只有四名患者。8 周时，4 名患者均无进展。在 38% 的病例中出现了显着的不良事件，需要减少剂量，并导致两名患者提前退出。

4.2. AKT

MK-2206 是一种 AKT 抑制剂，主要在乳腺癌的 I 期和 II 期试验中进行了研究，但没有取得令人鼓舞的结果 [ 105 ]。临床前研究表明 MK-2206 增强了顺铂在尿路上皮癌中的活性；然而，这尚未在临床试验中得到进一步评估 [ 106 ]。

4.3. mTOR

雷帕霉素，也称为西罗莫司，是第一个被发现的 mTOR 抑制剂 [ 107 ]。它已被证明可以抑制 mTORC1 复合物，它是参与翻译和细胞生长调节的 mTOR 下游效应复合物之一[ 107、108 ]。现在还有其他 mTOR 抑制剂，包括替西罗莫司和依维莫司 [ 107 ]。

mTOR 抑制剂在晚期肾癌和胰腺神经内分泌肿瘤等其他癌症的治疗中具有确定的作用 [ 109、110]。mTOR 抑制剂在尿路上皮癌中的临床前研究表明，UC 细胞系中增殖的剂量依赖性抑制 [ 111]。然而，mTOR 抑制剂在 UC 患者中的临床试验普遍表现不佳。

在一项单组 II 期试验中，依维莫司在接受至少一种细胞毒性药物治疗后进展的转移性 UC 患者中进行了评估 [ 112 ]。该研究招募了 45 名患者，未达到其主要终点。两个月的无进展生存率为 51%。然而，有两名患者出现部分反应。一名患者有超过两年的持久完全反应。随后对该患者的肿瘤基因组进行的遗传分析确定了 TSC1 失活突变以及 2 型神经纤维瘤病 (NF2) 突变 [ 113 ]。

在另一项开放标签、单组 II 期试验中，依维莫司在接受含铂化疗后进展的晚期或转移性移行细胞癌患者中进行了评估 [114 ]。两个月的疾病控制率为27%。该试验确定仅在疾病进展的患者中观察到 PTEN 丢失。PTEN 表达在所有 6 名疾病得到控制的患者和 14 名疾病未控制患者中的 6 名 (43%) 中检测到。在随后的一项分析参与者档案组织的研究中，发现 PTEN 缺陷细胞在用 mTOR 抑制剂治疗后增加了 Akt 活化 [ 115]. 作者认为，在 PTEN 缺陷肿瘤中暴露于 mTOR 抑制后 Akt 活化增加可能是对依维莫司的耐药机制。除了 PTEN 缺陷外，Akt 活性在这种情况下可能会增加，因为选择性阻断 mTORC1 亚基的依维莫司可能会导致 mTORC2 激活增加，而 mTORC2 激活已知会激活 Akt [116 ]。在晚期 UC 铂类化疗失败后，在二线治疗的 II 期试验中对依维莫司联合紫杉醇进行了试验 [ 117 ]。整体回应率仅为13%。不幸的是，一项评估依维莫司和纳入患有 TSC1/TSC2 或 mTOR 突变的晚期实体瘤患者的伞式试验表明结果不佳 [ 118]. 30 名患者中只有 2 名患者出现部分反应，其他基因组改变与反应之间没有明确关联。在两名有反应的患者中，一名患有上尿路尿路上皮癌，伴有 TSC1 双等位基因失活和高肿瘤突变负荷。

一项针对已接受一线化疗的复发性或转移性 UC 患者的 II 期试验对替西罗莫司进行了评估 [ 119]。在接受评估的 45 名患者中，48.9% 的患者在两个月时没有进展。四名患者接受了超过 30 周的治疗。值得注意的是，52.8% 的患者出现 3 级或 4 级毒性，11 名患者因毒性停止治疗。为此，试验停止招募。另一项将替西罗莫司作为转移性 UC 患者二线治疗的 II 期试验因缺乏足够的获益而提前终止 [ 120 ]。

Sapanisertib 与上面讨论的 mTOR 抑制剂不同，它抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合物 [ 121 ]。同样通过抑制 mTORC2，Akt 活性随后不会上调 [ 122 ]。一项 sapanisertib 治疗局部晚期或转移性 UC 并伴有 TSC1 或 TSC2 突变的 II 期试验，这些患者在铂类化疗因无效以及不良事件发生率高（高血糖、急性肾损伤和肝酶升高 [ 123 ]。

Dactolisib (BEZ235) 是一种 PI3K 和 mTORC1/2 抑制剂，在 UC 的 II 期试验中进行了评估 [ 124 ]。Dactolisib 表现出适度的临床活性，16 周时的无进展生存率为 10%。也有相当大的毒性。在 BISCAY 试验中，durvalumab 和一种研究中的 mTORC1/2 抑制剂的组合似乎没有提高铂类化疗后的疗效 [ 64 ]。

4.4. 未来可能针对 PI3K/Akt/mTOR 通路的治疗策略

鉴于已确定的 PI3K/Akt/mTOR 抑制耐药机制，有一些潜在的前进途径。一种选择包括联合抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路和 MAPK 通路。同时抑制这两种途径已在多种癌症中进行了评估，并且在迄今为止的大多数临床试验中都因显着毒性而变得复杂 [ 125 ]。然而，在最近一项针对黑色素瘤或胃肠道间质瘤患者的 BRAF 抑制/PI3K 抑制 I 期试验中，该组合是耐受的 [ 126 ]。仍有可能在尿路上皮癌中找到可耐受的 PI3k/Akt/mTOR 抑制剂和 MAPK 通路抑制剂组合。

显着的 RTK 上调与 PI3k/Akt/mTOR 通路的抑制提出了结合抑制这两种通路可能更有效的可能性。依维莫司和帕唑帕尼是一种血管内皮生长因子 (VEGF) 受体抑制剂，作为晚期癌症患者 I 期试验的扩展队列，在局部晚期或转移性 UC 患者中进行了评估 [114 ]。总体响应率为 21%。在获得临床益处的一部分患者中发现了 TSC1/2 或 mTOR 的突变。五名有临床获益的患者中有四名在 TSC1/TSC2 或 mTOR 中有突变，第五名患者有 FGFR3-TACC3 融合。在一项 IB 期剂量递增和扩展研究中，PIK3CA 和 FGFR 联合抑制作用在患有各种 PIK3CA 突变实体瘤的患者中进行了评估 [127]。该研究注意到 60% 的患者发生了 3 级或 4 级不良事件。有趣的是，剂量限制性毒性仅在 10% 的病例中出现。虽然该研究的效力不强，但部分缓解率仅为 9.7%。在进行下一代测序后，与部分反应没有明显的遗传关联。

尽管这些试验的结果不大，但有必要进一步评估联合 RTK 和 PI3K/Akt/mTOR 通路抑制作用。在上述试验中，偶尔会有患者因 PI3K/Akt/mTOR 通路抑制而出现异常反应 [ 113 ]。这些事件表明可能有特定的患者亚群将从抑制该途径中获得实质性益处。挑战仍然在于确定谁将是那些特殊的响应者。已经尝试使用下一代测序来确定响应者和非响应者的机制解释，结果喜忧参半 [ 113 , 127 ]。个体肿瘤基因组成中更复杂的分子匹配可能会进一步改善结果 [127、128 ]。_

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5.MAPK途径

丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路参与细胞增殖、生长和存活 [ 129 ]。一般来说，MAPK 通路的激活始于生长因子与其相关受体的结合，即上皮生长因子结合 EGFR [ 130 ]。酪氨酸激酶受体结合导致位于细胞内的 Ras GTP 酶 (Ras) 激活 [ 131 ]。随后发生激活级联反应，RAS 随后激活 RAF，然后激活丝裂原活化蛋白激酶 (MEK)，MEK 然后激活 MAPK [ 131、132 ]]. 值得注意的是，有 3 个 MAPK，每个都有多个异构体（ERK、JNK 和 p38-MAPK）。虽然它们的作用/功能存在显着重叠，但 ERK 通常会响应生长刺激而被激活，而 JNK 和 p38-MAPK 则会响应细胞应激而被激活，并且可以同时具有抗和促细胞凋亡作用 [133 ]。通过多个下游效应器，包括 c-Myc 和 NF-ĸB，MAPK 参与翻译、分化和细胞周期的调节[ 131、132 ]。与其他几种细胞内通路（包括 PI3K/Akt/mTOR 通路）之间存在频繁而复杂的相互作用 [ 101]]. MAPK 通路的遗传改变与多种恶性肿瘤有关，包括尿路上皮癌 [ 131 ]。在尿路上皮癌中，RAS的遗传改变与 2-5% 的病例有关 [ 31、134 ]。在 2% 的病例中发现了 BRAF 突变 [ 134 ]。

MAPK 通路抑制剂

虽然与已经讨论过的许多潜在治疗途径相比，尿路上皮癌中 MAPK 通路基因改变的频率较低，但它与更频繁突变的通路和受体的相互作用使其具有临床意义。针对抑制 MAPK 通路的疗法产生了不同的结果。Tipifarnib 是一种法呢基转移酶抑制剂，已被证明可抑制 RAS 功能 [ 135 ]。在具有 HRAS 突变的转移性尿路上皮癌患者中进行的一项 II 期临床试验对替比法尼进行了评估 [ 136 ]。在接受评估的 21 名患者中，19% 的患者在 6 个月时无进展生存，这表明活动不佳。

索拉非尼是一种抑制剂，对包括 RAF 在内的多种激酶具有活性 [ 137 ]。在一项针对晚期尿路上皮癌患者的 II 期试验中，索拉非尼作为单一药物被发现活性极低 [ 138 ]。索拉非尼和长春氟宁组合的 I 期临床试验值得注意的是，铂类治疗后转移性 UC 患者的总体反应率为 41% [ 139 ]。一项 II 期试验评估了索拉非尼联合吉西他滨和卡铂作为转移性或不可切除 UC 的一线治疗 [ 140 ]。虽然这项研究报告的中位无进展生存期为 9.5 个月，但该方案存在显着毒性，导致 65% 的队列停止治疗 [ 140]. 有必要对索拉非尼联合长春氟宁或吉西他滨/卡铂的 III 期研究进行进一步评估。此外，基于 RAF 遗传改变的患者选择可能会进一步增加结果。MAPK 通路的抑制可能具有临床相关作用，尤其是与化疗联合使用或与其他靶向治疗联合使用时。

6. 染色质重塑

癌症基因组图谱对肌肉浸润性膀胱癌的分析中的一项引人注目的发现是染色质调节基因的遗传改变频率 [ 31 ]。在所有癌症类型中，尿路上皮癌的染色质调节基因改变率最高。89% 的样本存在染色质重塑失调。一些最常受影响的基因是 MLL2 (27%)、ARID1 (25%)、KDM6A (24%) 和 EP300 (15%)。染色质的调节是一个有吸引力的治疗靶点，因为它与细胞可塑性、分化、DNA 修复、转录调节和许多其他核功能相关 [ 141 ]。然而，尚未充分研究这些突变的具体致病意义。

针对染色质重塑的疗法

这些突变的相对频率确实增加了靶向治疗的潜在产量。一些假设认为，染色质调节的遗传改变可能会创造机会，通过有针对性地抑制额外的染色质调节剂来利用合成致死性 [ 141 ]。当两种基因/蛋白质的同时破坏仅在组合使用时导致细胞死亡时，才会发生合成致死 [ 142 ]。通过添加合成致死抑制剂，可以在已经携带基因改变的癌细胞中利用这一原理。例如，通过在体内抑制 EZH2 甲基转移酶，已在 ARID1A 突变癌症中证明了合成致死性 [ 143]]. 已建议使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDACi) 等疗法，目前正在对其进行评估 [ 144 ]。HDACi（伏立诺他）之前曾作为单一药物在尿路上皮癌中进行过评估，发现其受到毒性的限制 [ 145 ]。目前正在评估伏立诺他与派姆单抗联合用于晚期 UC 患者的疗效 ( NCT02619253 )。在晚期/转移性尿路上皮癌患者和涉及染色质重塑、CREBBP 或 EP300 的基因遗传改变的 II 期试验中，莫西替司他被评估为单一药物 [146 ]]. 注意到显着的毒性导致治疗中断和剂量减少。由于缺乏疗效，该研究提前终止。HDACi，belinostat，目前正在与 tremelimumab 和 durvalumab 联合用于 ARID1A 突变和不可切除、转移性或局部晚期 UC 患者中进行评估 ( NCT05154994 )。Tazemeostat 是一种 EZH2 抑制剂，正在 I/II 期试验中评估与 pembrolizumab 联合使用的情况，这些患者在铂类化疗中进展或不符合铂类化疗条件的局部晚期/转移性尿路上皮癌 (NCT03854474 )。最后，由于染色质调节基因的改变可以抑制 DNA 修复，因此一种可能的治疗策略是用 PARP 抑制剂等药物抑制 DNA 修复 [141 , 147 ]。PARP 抑制剂在 MIBC 中的评估将在后面讨论。总而言之，染色质重塑是 MIBC 管理中一个很有前途的治疗靶点。

7. 细胞周期调节

细胞周期的调节是膀胱癌的另一个相关目标。CDKN2A/B是p14 和 p16 的基因，可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 Cdk4 和 Cdk6，在 5–23% 的 MIBC 病例中发生改变 [ 31、38 ]。CCND1（10-14% 遗传改变）和 CCND3（4-11% 遗传改变）编码细胞周期蛋白，通过与 Cdk4 和 Cdk6 的相互作用促进细胞周期进程。CDKN1A 是一种有效的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，在 14% 的病例中发生基因改变。肿瘤抑制因子 RB1 在 13-17% 的病例中发生基因改变，而 Tp53 在 49-54% 的病例中发生基因改变。MDM2 是 Tp53 的重要调节因子，在 9-11% 的病例中发生基因改变。总而言之，细胞周期调节在高达 93% 的肌肉浸润性膀胱癌病例中发生了基因改变。

CDK抑制剂

CDK4/6 抑制已成为许多实体癌（包括尿路上皮癌）的治疗靶点。Palbociclib 是一种 CDK4/6 抑制剂，在 p16 缺失和 Rb 完整的转移性、铂类难治性尿路上皮癌患者的 II 期试验中进行了评估。不幸的是，Palbociclib 无效；只有 17% 的患者在 4 个月时达到无进展生存期 [ 148 ]。在对 CDK 4/6 抑制耐药机制的分析中，Tong 等人。已证实的 DNA 修复途径的改变可能涉及 [ 149 ]。他们随后在临床前研究中证明了 CDK 4/6 抑制与 PARP 抑制剂联合使用的有效性 [ 150]. 这值得进一步的临床研究。abemaciclib（一种 CDK4/6 抑制剂）和 CDKN2A 的 CRISPR 敲除的组合正在一项 I 期试验中进行评估，该试验用于铂类不合格患者的新辅助治疗 (NCT03837821) [ 151 ]。另一种 CDK 4/6 抑制剂 Trilaciclib 正在接受化疗后接受 avelumab 的晚期/转移性 UC 患者中进行评估，预计通过保护免受化疗的骨髓抑制来改善结果，并通过诱导瞬态 G1 增强免疫肿瘤微环境造血细胞的细胞周期停滞 ( NCT04887831 )。

8. DNA损伤修复

DNA 损伤反应 (DDR) 基因的遗传改变在膀胱癌中也很普遍。涉及核苷酸切除修复途径的组分 ERCC1 和 ERCC2 [ 31 , 152 ]。其他 DDR 基因改变包括 BRCA1/2（分别为 6% 和 14%）、ATM (12%)、RB1 (13–17%) 和 FANCC (2%) [31 ]。一般而言， DDR 基因改变与对化疗和免疫检查点抑制剂的反应改善以及对免疫检查点抑制剂的反应改善有关 [ 4、153、154、155、156 ]。

靶向 DNA 损伤修复的改变

针对具有 DDR 基因改变的尿路上皮癌的靶向治疗包括使用聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂。PARP 酶参与修复单链和双链 DNA 断裂。PARP 抑制剂利用了 DNA 修复缺陷的肿瘤细胞的合成致死性概念 [ 157 ]。

相关的 PARP 抑制剂包括 rucaparib、olaparib、niraparib 和 talazoparib。Rucaparib 在既往接受过治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者中进行了评估，无论肿瘤同源重组缺陷 (HRD) 状态如何 [ 158]。在登记的 97 名患者中，没有确认的反应。该研究因缺乏疗效而终止。然而，基于全基因组杂合性丢失 (LOH)，HRD 状态的患者选择可能不是最理想的。

Olaparib 也正在与免疫检查点抑制剂 durvalumab 联合使用进行评估。一项新辅助治疗的 II 期试验证明了该方案的耐受性和有效性，膀胱切除术时的病理完全缓解率为 50% [159 ]。在一项多臂、多药试验 (BISCAY) 中，在铂类化疗取得进展的晚期疾病患者中评估了该组合 [64 ]]. 在不同的治疗组中评估有和没有 DNA 同源重组修复缺陷的患者。该组合不符合继续疗效标准。在转移性 UC 患者中，奥拉帕尼与 durvalumab 的联合治疗也在一项 II 期随机试验中进行了评估，这些患者不适合接受铂类化疗，并且之前没有接受过针对 IV 期疾病的化疗 [160 ]]. 共有 154 名患者被随机分配接受 durvalumab 联合安慰剂或 durvalumab 联合奥拉帕尼。durvalumab 和安慰剂与 durvalumab 和 olaparib 的中位 PFS 没有显着差异。然而，在预先指定的具有同源重组修复 (HRR) 突变的患者子集中，接受奥拉帕尼和度伐鲁单抗的组的无进展生存期显着改善（5.6 个月对 1.8 个月）。另一项随机 II 期试验表明，在接受含铂化疗的疾病稳定或有反应的患者中，转换维持 rucaparib 有改善 PFS 的趋势 [ 161 ]。在具有 HRR 突变的患者子集中观察到的益处证实了在随后的 PARP 抑制剂评估中使用生物标志物来选择患者的重要性。

Olaparib 还在一项 II 期研究中进行评估，这些患者在化疗或免疫检查点抑制剂方面取得了进展，并且在几个 DDR 中有基因改变，包括 BRCA1、BRCA2、ATM、MSH2、PALB2、BRIP1 和许多其他（NCT03375307）。这种情况下的 PARP 抑制剂也包括在另外两项正在进行的伞式研究中（NCT03682289、NCT03869190、NCT03992131）。

PARP 抑制也被评估为转移环境中的维持治疗。在患者接受一线铂类化疗后达到客观反应 (OR) 或疾病稳定 (SD) 后，尼拉帕尼被评估为转移性 UC 的维持治疗 [162 ]]. 在入组的 58 名患者中，39 名被随机分配至尼拉帕利组，19 名随机分配至安慰剂组。两组间的无进展生存期没有差异。这项研究不需要在注册时出现 DDR 基因改变。虽然 21 名 HRR 基因异常患者的 PFS 没有改善，但可能需要更大样本量的 DDR 基因改变患者才能观察到效果。在一项 II 期试验中，Rucaparib 作为铂类化疗后对表现出 DNA 修复缺陷的转移性疾病患者的维持治疗进行了评估 [ 161]. 与安慰剂相比，接受 rucaparib 的患者的 PFS 有所改善（中位 PFS 分别为 35.3 周和 15.1 周；HR 0.53，80% CI 0.3–0.92）。这些结果表明，PARP 抑制可能对疾病对铂类疗法有反应的患者更有效。正在进行的其他临床试验评估 PARP 抑制剂作为转移性环境中的维持治疗与免疫检查点抑制剂或与受体酪氨酸激酶抑制剂的组合（表 2).

迄今为止，PARP 抑制剂在治疗尿路上皮癌方面尚未显示出有希望的结果。可以优化患者选择以改善结果。需要进一步的工作来选择最有可能从 PARP 抑制剂中获益的患者。此外，正在进行的评估 PARP 抑制剂在新临床环境（如维持治疗）中的研究可能被证明是有效的。

9. 新兴治疗靶点和未来方向

除了上述途径中的遗传改变外，还有其他新出现的治疗靶点。卡博替尼（VEGFR2、c-MET、RET 抑制剂）等多激酶抑制剂正在 UC 的多种环境中进行评估 [ 163、164 ]。在一项 II 期试验中，卡博替尼作为单药治疗转移性铂类难治性 UC 患者进行了评估 [ 165 ]。客观反应率为 19%。除了 PD1/L1 抑制剂外，卡博替尼还在晚期和转移性环境中进行了几项试验（表 2). 派姆单抗联合乐伐替尼（一种多激酶抑制剂）在一项 III 期、随机、双盲试验中进行了评估，试验对象为晚期/转移性 UC 患者，这些患者不适合接受表达顺铂的 PD-L1 或不适合接受铂类化疗，无论 PD-L1状态 [ 166]. 在这些患者中，218 人被随机分配到派姆单抗和安慰剂组，223 人被随机分配到派姆单抗和乐伐替尼组。无进展生存期或总生存期没有差异。乐伐替尼组发生了更多的 3-5 级不良事件（50% 对 27.9%）。值得注意的是，结果可能受到高比例的体能状态不佳患者的影响，并且未纳入 FGFR GA 或其他与 lenvatinib 相关的 RTK GA 的生物标志物。值得注意的是，乐伐替尼与显着的心脏毒性相关，包括 Qt 间期延长和心脏毒性[ 167、168 ]]. 在使用乐伐替尼的患者中，有 7% 的患者出现心功能不全，其中 2% 的患者出现 3 级或更高级别。除了多激酶抑制剂，berzosertib 是一种共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关 (ATR) 蛋白的抑制剂，在尚未接受转移性疾病化疗的转移性 UC 患者的化疗中进行了评估 [169 ]。不幸的是，无进展生存期没有改善。

随着对癌症致病机制的理解不断取得进展，毫无疑问将出现针对尿路上皮癌基因改变的新方法。新出现的证据加深了我们对表型可塑性、表观遗传重编程、细胞衰老、肿瘤微环境和多态微生物组在发病机制中的作用的理解[ 170、171 ]。我们预计即将出现针对最近受到重视的发病机制支柱的尝试。

近年来，先进且日益全面的肿瘤遗传分析的可用性有了可喜的增长。与此同时，人们对肿瘤遗传复杂性的认识也越来越高；遗传改变可以在肿瘤内异质分布，尤其是在化疗耐药肿瘤中 [ 172]]. 在临床试验中完善患者选择对于改善尿路上皮癌靶向治疗的结果非常重要。至少，我们建议在临床试验中评估靶向治疗的患者应该患有具有相关基因改变的肿瘤。然而，仅存在遗传改变并不表明致病相关性。需要制定策略以更准确地识别单个肿瘤中的关键致病突变，以改善靶向治疗的结果。

10.结论

在过去五年中，肌肉浸润性和晚期膀胱癌的管理发生了巨大变化。随着对 MIBC 发病机制关键的遗传改变的识别速度加快，突破的可能性也在加速。从酪氨酸激酶受体到细胞内途径再到核内过程，靶向治疗正在开发中。此时，以厄达替尼靶向FGFR是最有效的靶向治疗。关于厄达替尼如何最好地用于 MIBC 的管理，还有很多有待了解。还有其他几种 FGFR 抑制剂正在各种治疗环境和联合疗法中进行评估。同时，针对 ErbB 受体、PI3K/Akt/mTOR、MAPK、染色质重塑、细胞周期调节和 DNA 损伤修复途径的结果喜忧参半。

Thomas J, Sonpavde G. Molecularly Targeted Therapy towards Genetic Alterations in Advanced Bladder Cancer. Cancers (Basel). 2022 Apr 1;14(7):1795. doi: 10.3390/cancers14071795. PMID: 35406567; PMCID: PMC8997162.