利多卡因的抗肿瘤作用

杨晓倩李梦慈 解成兰

徐州医科大学附属淮安医院麻醉科，淮安 223002

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(02):187-192.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20220627‑00739

基金项目 

2019年度江苏省第五期“333工程”科研资助项目(BRA2019219)

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【综述】

根据国际癌症机构2020全球癌症统计数据显示，恶性肿瘤是全球范围仅次于心脏病的第二大死因，而中国恶性肿瘤的新发病例数和死亡人数均位居全球第一。目前，手术切除被认为是大多数实体恶性肿瘤的主要治疗方法。然而，随着研究的不断深入，越来越多的人认识到围手术期的麻醉干预（如麻醉方法、镇痛药物、手术应激刺激和免疫状态改变等）对恶性肿瘤患者术后癌症复发、转移和预后有着重要影响。此外，化疗药物长期大剂量使用引起的毒副作用，以及肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性也是恶性肿瘤患者治疗失败的重要原因，是目前急需解决的问题。多项研究显示静脉输注利多卡因不仅可以显著减少术后急慢性疼痛，加速术后快速康复，还可以通过不同的机制诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。现就利多卡因抗肿瘤作用的研究进展综述如下。

1 诱导肿瘤细胞凋亡

Lirk等研究表明，不同浓度的利多卡因（0.01、0.10、1.00 mmol/L）时间和剂量依赖性地使雌激素受体（estrogen receptor, ER）阴性的BT‑20和ER阳性的MCF‑7乳腺癌细胞株的3个肿瘤抑制基因［Ras相关区域家族1A（Ras association domain family 1A, RASSF1A）基因、肌源性转录调节蛋白1（myogenic differentiation 1, MYOD1）、谷胱甘肽S转移酶P1（glutathione S‑transferase pi 1, GSTP1）］去甲基化，从而诱导细胞凋亡。同年，另有学者发现0.1 mmol/L利多卡因可以使MCF‑7和MDA‑MB‑231乳腺癌细胞株中肿瘤抑制基因维甲酸受体β（retinoic acid receptor β2, RARβ2）和RASSF1A启动子5'CpG岛的基因组去甲基化，并呈时间和剂量依赖性，与Lirk等研究结果一致。此外，在人乳腺癌细胞和小鼠模型中，Chang等首次发现临床相关浓度的利多卡因可通过激活胱天蛋白酶（caspase）依赖的外在死亡受体和内在线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡。

利多卡因主要作用于电压门控钠离子通道发挥药理学作用，然而有学者发现利多卡因（0~40 mmol/L）可以通过上调线粒体膜电位来诱导细胞凋亡，这种作用可能是通过激活瞬态感受器电位阳离子通道亚家族V成员1（transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 1, TRPV1）来增加U87‑GM胶质瘤细胞内Ca2+浓度来实现的。此外，利多卡因可以上调miR‑539，阻断表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor, EGFR）的表达，调节胞外信号调节激酶（extracellular signal‑regulated kinase, ERK）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3‑kinase, PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）通路的激活，诱导两株肺癌细胞株（A549和NCI‑H1299）凋亡和坏死，抑制肿瘤细胞的生存、迁移和侵袭能力。

综上，利多卡因可诱导多种肿瘤细胞的凋亡，主要通过调控caspase家族和内源性线粒体途径，调控PI3K/Akt信号通路，进而调控凋亡相关基因与蛋白的表达。

2 抑制肿瘤细胞迁移和侵袭

Piegeler等发现，1 nmol/L~100 μmol/L利多卡因通过抑制TNF‑α诱导的Akt和局灶性黏附激酶的活化以及Src蛋白酪氨酸激酶依赖的小窝蛋白‑1磷酸化，减弱肺腺癌细胞基质金属蛋白酶‑9（matrix metalloproteinase‑9, MMP‑9）的分泌，从而抑制肺腺癌NCI‑H838细胞的迁移和侵袭。

上皮间质转化（epithelial‑mesenchymal transition, EMT）是恶性肿瘤细胞获得侵袭和迁移能力的一个关键。1 mmol/L和3 mmol/L利多卡因可以抑制7种乳腺癌细胞株（MDA‑MB‑231、AU565、T47D、MDA‑MB‑468、MCF‑7、BT474与BT‑20）的迁移能力，并被认为可能通过潜在作用于瞬态感受器电位阳离子通道亚家族M成员7（transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 7, TRPM7），从而调节肿瘤细胞EMT转化。同样，利多卡因减少瞬态感受器电位阳离子通道亚家族V成员6（transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 6, TRPV6）的表达抑制乳腺、前列腺和卵巢癌细胞的迁移和侵袭。除此之外，>100 µmol/L利多卡因可以通过抑制线粒体呼吸来减少食管癌细胞迁移、生长和存活。

有学者指出，利多卡因可能通过抗炎和抗血管生成作用来抑制乳腺癌细胞转移。Johnson等研究4T1小鼠乳腺癌模型发现，围手术期输注利多卡因（1.5 mg/kg静脉注射，后以2 mg·kg−1·h−1输注25 min）显著降低了肺转移发生率。此外，另有学者发现，10 mmol/L或100 mmol/L利多卡因显著抑制趋化因子（C‑X‑C基元）受体4［Chemokine （C‑X‑C motif） receptor 4, CXCR4］信号通路，导致趋化因子（C‑X‑C基元）配体12［chemokine （C‑X‑C motif） ligand 12, CXCL12］依赖性Ca2+释放减少和肌动蛋白聚合受阻，削弱定向细胞迁移所需的细胞骨架重构来抑制人乳腺癌上皮细胞系MDA‑MB‑231细胞的迁移。

铁死亡是一种区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬，依赖于细胞内铁的累积而引起活性氧升高的新型细胞程序性死亡方式。在对卵巢癌细胞SKOV‑3和乳腺癌T47D的研究中，1、2、3 mmol/L利多卡因通过增强细胞miR‑382‑5p表达，下调溶质载体家族7A11来诱导细胞铁死亡；此外，在小鼠卵巢癌模型中，利多卡因（1.5 mg/kg）可减慢SKOV‑3细胞在裸鼠体内的肿瘤生长，提示利多卡因具有一定的抗肿瘤作用。最新研究发现，利多卡因通过下调环状动力蛋白胞质1重链1（CIRC_DYNC1H1）以减少miR‑520a‑3p介导的泛素特异性蛋白酶（USP14）的表达来抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，促进肝癌细胞凋亡。

综上，利多卡因主要是通过下调MMP‑9、溶质载体家族7A11等蛋白减少TRPV6和TRPV7的表达，抑制肿瘤细胞EMT过程，促进活性氧介导的铁死亡途径，调控局灶性黏附激酶/Akt信号通路以及抗炎和抗血管生成来抑制肿瘤细胞侵袭与迁移。

3 抑制肿瘤细胞增殖

在对人肝癌细胞HepG2的研究中，0.5~3.0 µmol/L利多卡因以浓度依赖性的方式通过下调抗凋亡基因p53的表达来抑制肿瘤细胞增殖。而在另一项研究中，0.5、1.0、5.0、10.0 mmol/L的利多卡因也具有抑制HepG2细胞增殖作用，主要为通过细胞外ERK1/2和p38途径使B细胞淋巴瘤‑2（B‑cell lymphoma‑2, Bcl‑2）蛋白减少、Bcl‑2相关X蛋白（Bcl‑2‑ associated X protein, Bax）增加、caspase‑3激活，将细胞周期停滞在G0/G1期。然而，有学者发现利多卡因可以将肺腺癌细胞株A549和H1299细胞阻滞于G1期来抑制细胞增殖，这种作用与高尔基体转运蛋白1A的表达有关。Liu等研究得出了类似结论，不同的是他们发现利多卡因通过上调细胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白3（cytoplasmic polyadenylation element binding protein 3, CPEB3）来降低HepG2细胞的细胞活力和集落形成能力，而CPEB3在肿瘤进展中起重要作用。

Yang等发现，临床相关浓度（10 µmol/L~1 mmol/L）的利多卡因通过下调磷酸化ERK1/2减少丝裂原激活蛋白激酶通路的激活来抑制人胃腺癌细胞（human gastric adenocarcinoma cell line, AGS）和HGC‑27细胞增殖。在一项对A375黑色素瘤细胞的细胞实验和小鼠模型研究中，利多卡因以时间和剂量依赖性的方式使细胞周期停滞在G1期，从而抑制黑色素瘤细胞增殖。进一步机制研究表明，这种效应是通过抑制Ki‑67（细胞增殖标志物）和ERK磷酸化水平来实现的。500 µmol/L和1 000 µmol/L利多卡因还可通过上调miR‑520a‑3p抑制EGFR表达，从而降低结直肠癌SW480细胞和HCT116细胞的增殖能力。同时，较高浓度（1、5、10 mmol/L）的利多卡因还可通过上调miR‑145来抑制丝裂原活化蛋白（mitogen-activated protein, MEK）/ERK和NF‑κB通路的激活，从而抑制胃癌MKN45细胞的增殖。

综上，利多卡因主要通过调控EGFR、CPEB3、ERK相关信号通路，进而调控增殖相关蛋白、阻滞细胞周期来抑制肿瘤细胞增殖。

4 协同增敏化疗药物与增敏热疗

Li等研究发现，利多卡因在0.2 μmol/L顺铂存在下抑制乳腺癌MCF‑7细胞增殖，并且通过上调RARβ2和RASSF1A去甲基化使顺铂对乳腺癌细胞的细胞毒性增敏。另有研究表明，500 μmol/L利多卡因能增强黑色素瘤SK‑MEL‑2细胞对5‑氟尿嘧啶（5‑fluorouracil, 5‑FU）的敏感性，这是通过上调miR‑493表达，下调靶基因Y染色体性别决定区框蛋白‑4介导的PI3K/Akt和转化生长因子‑β通路所致。同样，在一项对绒毛膜癌JEG‑3和JAR细胞的研究中发现了类似机制，不同的是利多卡因可能是通过下调ABC转运蛋白的表达抑制PI3K/Akt通路活化，从而增强5‑FU对绒毛膜癌的细胞毒性。在原位移植的膀胱癌和乳腺癌小鼠模型中，利多卡因与顺铂、吡柔比星、苏复宁洗液、丝裂霉素联合使用可延长小鼠生存期并使肿瘤缩小。

研究发现利多卡因还可以诱导热休克蛋白的合成，增强热疗对癌变皮肤细胞的损伤，这些细胞包括人类黑色素瘤细胞A375、小鼠基底细胞癌ASZ和人宫颈癌HeLa细胞系。中等温度（42 ℃）的热疗与低浓度（0.1%~0.2%）利多卡因联合作用，在较短的治疗时间（10 min），通过阻滞细胞周期于S期显著抑制癌细胞的增殖，表明该联合治疗是一种无创、有希望选择性杀死皮肤癌细胞的方案。现将利多卡因抗肿瘤作用的相关机制总结如下（表1）。

5 结语与展望

尽管利多卡因的抗肿瘤作用已经在细胞和动物实验模型中得到证实，但是仍缺乏强有力的前瞻性临床证据来支持利多卡因围手术期治疗的有益抗癌效果。在一项对因胰腺癌而行胰腺切除术的2 239例患者的回顾性研究中，利多卡因静脉推注1.5 mg/kg，术中持续静脉滴注2 mg·kg−1·h−1，利多卡因组1年和3年总生存率明显高于对照组。在另一项144例膀胱癌根治性膀胱切除术患者的研究中，静脉注射利多卡因1 mg/kg，术中持续输注1.5 mg·kg−1·h−1，结果发现术中静脉注射利多卡因似乎与整体生存期的延长有关。

目前，利多卡因正在进行多项临床试验，包括围手术期静脉输注利多卡因预防胰腺癌复发的早期Ⅰ期研究（NCT04048278）、通过将2%利多卡因渗透到切口部位和乳房及腋下区域的真皮中以改善乳腺癌预后的Ⅲ期研究（NCT00938171）以及围手术期静脉输注利多卡因对结直肠癌患者预后和复发的研究（NCT02786329）。

我们发现利多卡因对多种恶性肿瘤均表现出显著的抑制作用，但其抗肿瘤作用具有选择性，在不同浓度和用药方式下作用效果亦不同。鉴于利多卡因对化疗药物的增敏作用，研究出了一种抗肿瘤的新药，将利多卡因与顺铂共同负载于纳米凝胶体系中，研究证实顺铂6 mg/kg和利多卡因24 mg/kg静脉给药联合治疗不仅能促进顺铂诱导的细胞凋亡，还能抑制MDA‑MB‑231乳腺癌细胞在异种移植小鼠模型中的转移，同时还可缓解顺铂引起的体重减轻，剂量越大，体重减轻越小。利多卡因不仅可加强化疗药物顺铂的抗肿瘤作用，还可以减弱其不良反应，这为利多卡因在临床应用方面提供了一个可行的方法，可以设计和开发更多利多卡因和各种抗癌药物组合制剂，发挥积极的抗肿瘤作用。同时，利多卡因通过多种机制在体内外抑制肿瘤生长，也为其在癌症治疗中的进一步应用和新药开发提供了有价值的信息。总之，利多卡因这一低细胞毒性、廉价的药物在肿瘤预防、治疗及围术期内都将具有良好的应用前景。