丁惠国教授：失代偿期肝硬化患者人血白蛋白的应用--短期/抢救or长期？

近日，中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会于福建厦门隆重召开。首都医科大学附属北京佑安医院丁惠国教授作“失代偿期肝硬化患者人血白蛋白的应用：短期/抢救or长期”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

01、白蛋白的功能特性

白蛋白是血浆中含量最高的蛋白质，主要由肝脏合成，合成后进入血液循环系统。白蛋白的主要功能是维持血浆胶体渗透压，其非胶体功能有：1）抗氧化；2）药物及代谢产物溶解和运输；3）免疫调节；4）血管内皮细胞稳定；5）调节凝血功能；6）调节细胞外PH。

白蛋白是反映肝功能的重要指标，同时在肝硬化及其并发症的发生发展中，起着非常重要的作用。因此，白蛋白有重要的治疗价值。白蛋白的血浆半衰期是16-24h，扩容持续时间是12-24h，循环寿命为15-20天，周转率为15g/d。

02、白蛋白剂量的选择及应用注意事项

在不同疾病中，使用白蛋白的剂量不同。如果以补充血容量为主，应使用20%或25%白蛋白成人12.5-25g/次，若疗效差，15-30分钟后可重复应用。如果使用白蛋白以纠正低蛋白血症为主，20%或25%的白蛋白可以用到50-75g/d，每公斤体重每天不能超过2g。

不同国家或地区的失代偿期肝硬化及其并发症相关指南对白蛋白的推荐剂量不同。对于治疗自发性细菌性腹膜炎，欧美指南推荐意见：抗菌素联合高剂量人血白蛋白（第1天1.5g/kg, 第3天1.0g/kg）。中国《肝硬化腹水及相关并发症诊疗指南》推荐20-40g/d人血白蛋白用于改善SBP患者临床预后。对于治疗肝肾综合征，《中国肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》推荐，1型或2型HRS可应用特利加压素（1mg/4-6h）联合人血白蛋白（20-40g/d），治疗3d血肌酐降低未达25%以上，可逐步增加至最大剂量2mg/4h，如有治疗应答反应则持续应用7-14d[1]。

临床应用人血白蛋白安全性较好，但以下情况应停止或严密观察下使用白蛋白：1）白蛋白或辅料过敏；2）严重贫血或心力衰竭，且血容量正常或增加；3）心血管负荷过重（头痛、呼吸困难、肺啰音、血压升高）；4）严重难控制的高血压或肾功能衰竭的高血容量患者。

在临床上，过敏反应是应用人血白蛋白的主要风险。

03、白蛋白的长期疗效

来自意大利临床多中心著名的ANSWER研究，探讨并证实了失代偿期肝硬化患者长期接受人血白蛋白输注带来的治疗获益。研究纳入431名因肝硬化、非难治性腹水应用利尿剂的患者，随机分为接受标准药物治疗(SMT)组或SMT联合白蛋白组(初始剂量为每周两次，每次40g，共2周，随后每周40g，治疗18个月)。结果表明，白蛋白组18个月总生存率明显优于SMT组（77%比66%，P=0.028）。同时，人血白蛋白也显著降低了患者自发性细菌性腹膜炎和1型肝肾综合征的发生风险。与SMT组相比，SMT联合白蛋白降低患者SBP的发生风险达67%，降低1型肝肾综合征的发生风险达61%。由此可见，长期应用人血白蛋白可显著提高平均血清白蛋白浓度，并且可以有效改善失代偿期肝硬化患者的预后[2]。

MACHT研究[3]纳入了等待肝移植合并腹水的173名失代偿期肝硬化患者，将患者随机分为SMT+安慰剂组和SMT+治疗组（白蛋白40g，15天1次+米多君15～30mg/d），平均治疗2～3月，结果显示，两组并发症发生率和1年死亡率无统计学差异，且观察结束时两组血清白蛋白水平无差异。与ANSWER试验不同的是，MACHT试验中的白蛋白中位使用时间是63天，低于ANSWER试验中白蛋白使用的中位时间（大于12个月）。同时，MACHT白蛋白的使用剂量是40g/15天，低于ANSWER试验中白蛋白的使用剂量（初始剂量为每周两次，每次40g，共2周，随后每周40g）。因此，白蛋白长期治疗可以有效减少肝硬化的并发症并降低死亡率。

04、关注白蛋白的结构异常与质量

除关注血浆白蛋白的浓度和含量外，也要关注白蛋白的结构与质量。肝硬化患者体内的白蛋白功能与结构均受损，主要原因有：

1）肝硬化患者白蛋白分子发生广泛的转录后改变；

2）白蛋白的化学结构可被一些特定的过程（糖化、糖基化）改变，从而被快速的清除和分解代谢；

3）晚期肝硬化患者的白蛋白可能发生不可逆的氧化，这一结构与功能上的受损是失代偿期肝硬化死亡的预测因子之一。

临床上，白蛋白的用量远大于其他生物制品，并且年消耗量仍在持续增加，特别在失代偿期肝硬化中，白蛋白的应用未能满足临床需求。目前正在进行临床试验的植物来源人白蛋白，具有广泛的应用前景。

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[1] 中华医学会肝病学分会. 肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南. 临床肝胆病杂志. 2017; 33(10).

[2] Caraceni P et al. Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial. Lancet 2018; 391(10138):2417–29.

[3] Solà E et al. Midodrine and albumin for prevention of complications in patients with cirrhosis awaiting liver transplantation. A randomized placebo-controlled trial. J Hepatol 2018; 69:1250–9.

专家简介

丁惠国教授

▪首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心主任、博士研究生导师

▪首都医科大学消化病系副主任

▪北京市科技新星，北京市高层次卫生人才消化内科学科带头人

▪北京市医院管理局感染消化内科重点专业及“登峰”人才培养团队负责人

▪北京市高层次创新创业人才计划卫生领军人才

▪学术兼职：中华医学会肝病学分会委员；中国研究型医院学会肝病专业委员会副主任委员；中国医师协会消化分会肝病专业委员会副主任委员；中华医学会消化病学分会肝胆病学组委员；北京医学会肝病学分会副主任委员；北京医学会消化内镜学分会常委等。

整理/肝胆相照平台 审校/丁惠国教授

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