【重肝在线】第105期--游绍莉教授团队：Abernethy畸形伴TMEM67基因变异致COACH综合征1例

“重肝在线”栏目由北京医药科学技术发展协会、全国疑难及重症肝病攻关协作组主办，北京肝胆相照公益基金会、肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台提供支持，段钟平教授、韩涛教授任总编辑，陈煜教授任执行编辑，孔明教授任秘书。专栏聚焦肝衰竭、人工肝等重症肝病领域的国内外最新学术进展，旨在传播肝病相关新技术、新药物、新方法、新思路，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台。

本期“重肝在线”，我们对   解放军总医院第五医学中心游绍莉教授团队   的病例进行分享，以帮助大家拓宽知识面，提高临床思维能力。  

作者/朱冰 田华 宋芳娇 李东泽 刘树红 董景辉 吕飒 游绍莉

单位/解放军总医院第五医学中心肝病医学部

病例资料

患者男性，22岁，因“发现肝功异常1个月”入院。患者1个月前无明显诱因出现腹部不适、尿黄，化验发现肝功异常，血小板降低，腹部CT提示“肝硬化”来诊，收入解放军总医院第五医学中心。患者1岁余尚不能行走，医院就诊考虑“脑病”，3 岁才发音，现其智力发育较正常人稍差，但对答切题，语速缓慢。独生子女，否认家族遗传病史。

查体

生命体征正常，营养中等，神志清楚，应答切题，语速缓慢。全身皮肤巩膜轻度黄染，视力差。未见瘀点、瘀斑，肝掌阳性，未见蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大。心肺未见异常。腹部平软，未见腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，肝肋下未及，murphy征阴性，脾左肋下约8cm可及，剑突下3cm可触及，质韧，无触痛。肝、脾、双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。病理征未引出，无共济失调明显表现，但行动稍迟缓，扑翼样震颤阴性。

入院辅助检查

血红蛋白142 g/L、中性粒细胞绝对值 2.09×109/L、血小板 52×109/L、白细胞3.12×109/L，血氨82.1μmol/L，天冬氨酸氨基转移酶134 U/L、丙氨酸氨基转移酶112 U/L、总胆红素 43.2μmol/L、直接胆红素18.8μmol/L、γ‑谷氨酰转移酶（GGT）287 U/L、白蛋白39g/L、总胆汁酸31.0μmol/L、碱性磷酸酶176U/L，肾功正常 ，HBsAg阴性，国际标准化比值1.12，CMV IgM和EBV IgM阴性，自身抗体谱阴性。

腹部超声：肝实质弥漫性损害、脾大；门静脉纤细，脾静脉扩张。

腹部CT及血管成像：肝硬化，巨脾；门脉纤细（图1），食道下段、胃底轻度异静脉曲张，脾周静脉曲张，脾肾分流。

心电图正常，双肺CT平扫未见异常，肝脏硬度值18.5 kPa。

胃镜：食管静脉曲张（轻）伴胃静脉曲张（Lei，gb，D0.3，Rf0）。

图1 患者腹部螺旋CT血管成像

门静脉纤细

脾门处大量增粗迂曲血管向下与左肾静脉交通

根据影像学检查明确诊断Abernethy综合征，合并肝损害、高氨血症、脾功能亢进、门脉高压。经颈静脉肝脏穿刺术，肝组织病理检查提示先天性肝纤维化，伴Caroli病，纤维化程度相当于S3‑4（图2）。脑部磁共振提示中脑水平“磨牙征”，第四脑室蝴蝶翼征（图3）。

图2 患者肝组织病理图片

肝组织内可见 7 个完整或不完整汇管区，汇管区内大量弥漫的纤维组织增生，包绕肝小叶形成假小叶结构（箭头），部分汇管区内未见典型小叶间胆管，部分汇管区小叶间静脉扩张，肝板多数呈单层排列。2A示汇管区内大量弥漫的纤维组织增生，其内可见迂曲扩张的小叶间胆管（箭头），2B示汇管区内未见典型小叶间静脉。

图3 患者颅脑磁共振T2加权成像3A提示中脑水平“磨牙征”（箭头） 3B 提示第四脑室“蝴蝶翼征”（箭头）

基因检测报告提示，该样本在TMEM67基因发现两处复合杂合变异（图4）。第1个变异：c.652‑1G>A，患者父亲未携带，根据美国医学遗传学与基因组学学会ACMG（The American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南，该变异可评级为致病变异（pathogenic）；第 1 个变异：c.1645C>T（p.R549C），评级为致病变异（pathogenic），家系验证结果显示其父杂合携带。其母因故未行验证，推测c.652‑1G>A变异来自母源。

图4 患者受检位点Sanger测序图片

4A 为第1个致病变异位点，4B 为第2个致病变异位点。

最终诊断

（1）COACH 综合征，合并先天性肝纤维化；

（2）Abernethy畸形，合并高氨血症、门脉高压、脾功能亢进。

依据患者肝功情况给予保肝降酶、改善胆汁淤积、降血氨对症治疗，目前随访10个月，患者病情基本稳定，未出现消化道出血。

讨  论

Joubert综合征主要在儿童神经内科患者中发现，是罕见的小脑蚓部和脑干先天性发育畸形，具有显著遗传异质性，目前已经确定35个以上基因与JS相关，例如CEP20、AHI1和TMEM67等基因变异。JS患者易合并眼、肾、肝等多脏器受累，其典型MRI特征为中脑水平“磨牙征”。

COACH综合征作为JS的一个亚型，除了JS的部分特征外，主要特征是先天性肝纤维化（congenital hepatic fibrosis，CHF）。其肝脏疾病临床表现为血清GGT 升高等肝功异常，肝脏病理表现为CHF。目前研究发现TMEM67/MKS3变异会导致COACH 综合征，全球报道仅数十例，中国尚未见报道，2002年加拿大学者曾报道过1例中国血统患儿。

日本报道1例COACH综合征，患者为37岁女性，在5个月大时出现发育延迟，在7岁时出现智力低下，从22岁开始接受不明原因的肝病治疗，常规消化道内镜检查发现食管静脉曲张，37岁住进了日本广岛大学医院。CT提示门脉高压和脾肿大，肝活检显示肝纤维化。脑磁共振图像显示小脑蚓部发育不全表现。因食管静脉曲张接受了内镜注射硬化剂治疗。

另一COACH综合征报道为1例男性患者，6岁时发现肝功能不全，经肝活检诊断为慢性非活动性肝炎，13岁时第2次肝活检证实为CHF。30岁时进行了第3次肝活检，证实肝纤维化进展，除了CHF，尚发现小脑蚓部发育不全，从而诊断出COACH综合征。30岁时，该男性因出现胃静脉曲张行肝移植治疗。

以上报道提示我们，当遇到CHF患者时，如果伴随小脑发育不全临床表现，应该注意排除COACH综合征。

本病例是由于发现肝功异常就诊，在住院初期检查显示门静脉纤细 ，伴随脾肾分流，高氨血症，明确诊断Abernethy畸形。Abernethy 畸形的肝脏病理表现主要是汇管区门静脉缺失，肝脏局灶性结节增生等。我们为患者行经颈静脉肝穿刺（trans‑jugular liver biopsy，TJLB）病理检查，然而病理所见主要表现为CHF，这样的病理表现令我们质疑，促使我们进行基因的检查，通过基因检查发现患者TMEM67基因位点复合杂合变异，两个变异位点ACMG变异分级均为pathogenic分级。综合患者临床神经系统表现异常，重新阅读脑部磁共振影像，才发现小脑发育不良，磁共振中脑水平“磨牙征（molar tooth sign）”的特征表现，结合肝功异常、肝组织病理CHF表现、基因检测结果，明确诊断COACH综合征。

我们首次报道Abernethy畸形伴随COACH综合征与先天性肝纤维化1例患者，该病例提示我们当病理诊断CHF时，注意进行基因检测，进一步认识与发现CHF的多基因变异关联，同时可能尚需要进一步检查是否伴随Abernethy畸形。

引用本文：朱冰, 田华, 宋芳娇, 等 . Abernethy畸形伴 TMEM67基因变异致 COACH 综合征 1例[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(9): 1052-1055. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20220107-00019.

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