冠状动脉疾病患者勃起功能障碍的解剖学、病理生理学、分子机制和临床管理：综述

Sangiorgi G, Cereda A, Benedetto D, Bonanni M, Chiricolo G, Cota L, Martuscelli E, Greco F. Anatomy, Pathophysiology, Molecular Mechanisms, and Clinical Management of Erectile Dysfunction in Patients Affected by Coronary Artery Disease: A Review. Biomedicines. 2021 Apr 16;9(4):432. doi: 10.3390/biomedicines9040432. PMID: 33923709; PMCID: PMC8074129.

勃起功能障碍 (ED) 被定义为无法达到或维持足以成功性交的阴茎勃起。ED 对生活质量具有显着影响，对家庭和社会关系具有重要意义。由于阴茎动脉粥样硬化是最常见的 ED 原因之一，因此应始终对就诊的患者进行潜在共存的冠状动脉或外周疾病的检查。高达 75% 的 ED 患者有髂阴阴茎动脉狭窄，为男性生殖器官提供灌注。最近，已经阐明了男性勃起的病理生理学和分子基础，为这种情况的药物和机械血运重建治疗奠定了基础。本综述将重点关注勃起的正常解剖学和生理学，

关键词：勃起功能障碍，外周动脉粥样硬化疾病，平滑肌细胞，一氧化氮

一、简介

第四次国际性医学咨询将勃起功能障碍 (ED) 定义为持续或反复无法达到和维持足够性满足的阴茎勃起 [ 1 ] , 最常见的形式。今天，由于社会、伦理、文化和宗教原因，准确估计 ED 的影响和发病率仍然存在问题。此外，许多男性相信性功能障碍是晚年不可避免的特征 [ 2 , 3 ]，导致医疗建议减少和延迟。

全球平均 ED 患病率在 14% 到 48% 之间，美国和东南亚的患病率高于欧洲 [ 1、4 ]。在美国，至少有 1200 万 40 至 79 岁的男性患有 ED。相比之下，意大利报告的 ED（完全性和不完全性）患病率为 12.8%，并且与年龄相关的 ED 发生率很高（18 至 30 岁之间为 2%，70 岁以上为 48%）[5 ]。根据马萨诸塞州男性老龄化研究 (MMAS) 的数据，在 40 至 70 岁的人口范围内，ED 随年龄增长从 5.1% 增加到 15%，完全和中度 ED 分别从 17% 增加到 34%；多年来，轻度 ED 一直稳定在 17% 左右。此外，到 2025 年，全世界 ED 的患病率估计将达到 3.22 亿男性 [ 6]. 也许，这个百分比被大大低估了。

越来越多的证据表明，ED 与心血管疾病 (CVD) [ 7 ] 之间存在关联，心血管患者的 ED 患病率增加，ED 患者的 CVD 患病率增加 [ 8 ]。然而，在动脉粥样硬化疾病的临床表现中，ED 通常在冠状动脉疾病发作前大约五年开始，例如冠状动脉疾病，在颈动脉和外周疾病发作并伴有跛行的情况下提前五年开始 [9 ]。

表现焦虑和人际关系问题是公认的导致 ED 的心理原因。尽管如此，它的流行还与一些与年龄无关的合并症有关，例如充血性心脏病、动脉粥样硬化、高血压和其他血管疾病、精神疾病（抑郁症）、内分泌疾病（糖尿病、睾丸激素减少）、神经系统疾病和并发其他与手术相关的泌尿生殖系统疾病 [ 10 ]。

这篇综述将总结男性勃起的机制，重点关注勃起功能障碍的病理生理学和分子机制，以及心血管疾病和 ED 之间的临床联系。

2.勃起解剖

勃起是一种神经血管事件，由血管期组成，血管期是动脉流入和静脉流出之间平衡的结果。阴茎包括三个圆柱形结构：成对的阴茎海绵体（代表背侧和外侧部分）和包含尿道的海绵体（代表腹侧部分）。所有这些结构都被松散的皮下层和皮肤覆盖。白膜是由胶原纤维束组成的双层结构。外层束从龟头到近端脚呈纵向排列，而内层束呈圆形排列并容纳海绵体。这两个主要层由倾斜取向的纤维连接。导静脉包含在这两层之间，并在勃起过程中被外层压缩。白膜的厚度因个体和不同位置而异（在腹外侧水平更为显着）。然而，平均而言，当阴茎松弛时，它的测量值在 2-3 毫米之间，而在勃起期间减少到 0.5 毫米，为阴茎海绵体提供刚性并参与静脉闭塞机制。

阴茎海绵体可以通过改变海绵体平滑肌细胞 (SMC) 的收缩来增加性唤起期间的体积。中央触发器和外围发射器系统控制着收缩和放松之间的平衡。特别是，小梁SMC约占海绵体组织横截面积的 40-50% [ 11、12 ]。剩余的海绵体组织由细胞外基质构成，主要由 I、III、IV 型胶原纤维和弹性蛋白构成[ 13、14 ]]，以及少数 V 型和 XI 型胶原蛋白。在这种高度专业化的解剖结构中，内皮细胞和神经元对于维持和调节血管平滑肌细胞 (VSMC) 张力至关重要。这种复杂的结构得到了多种生长因子表达的支持，例如声波刺猬 (Shh)，它反过来会触发阴茎中血管内皮生长因子 (VEGF) 和 NOS 的表达 [15 ]。

此外，从病理生理学的角度来看，海绵体表现为正弦曲线的聚集，中央较大，周边较小。在松弛状态下，血液倾向于从中央血窦向外周血窦离心循环。相反，在勃起状态下，血液会迅速流向中央和外周血窦 [ 16 ]。SMC 调节正弦波内外的血流。尽管海绵体具有与海绵体相似的结构，但它没有外层，保证了勃起时的较低压力。

阴茎血液的主要来源来自髂内动脉分支：阴部内动脉。但是，可能存在副动脉（髂外动脉、膀胱动脉、闭孔动脉和股动脉的分支）。在某些男性中，它们可能代表海绵体的主要或唯一血液供应 [ 17 ]。阴部内动脉终止于阴茎总动脉，具有三个分支，分别为背动脉、尿道球动脉和海绵体动脉。后者位于下体的中间并产生螺旋阻力动脉，直接通向腔隙空间并为各个小梁供血。来自阴茎的血液被三个静脉耗尽，包括浅静脉、中静脉和深静脉 [ 18]]. 浅静脉主要排出阴茎皮肤，并与深背静脉相通。中间静脉主要由深背静脉（引流海绵体组织）和前列腺或脚静脉丛组成，代表静脉功能不全手术结扎或经皮栓塞的目标。

阴茎的神经支配既是自主神经又是躯体神经。躯体神经支配（负责感觉和肌肉收缩）来自第二至第四骶脊髓节段。这些神经进入阴部神经支配坐骨海绵体肌和球海绵体肌，分别负责勃起阶段和精液排出。自主神经支配由起源于第 11 胸椎节段至第 2 腰椎节段的交感神经组成，并行进到来自第二、第三和第四骶脊髓节段（骨盆神经）的交感神经链神经节和副交感神经。一些交感神经纤维穿过腰内脏神经到达上腹下神经丛和下肠系膜神经丛。副交感神经纤维的盆腔神经进入盆腔丛，在那里它们与上腹下丛发出的交感神经汇合。最后，起源于骨盆丛的海绵体神经负责阴茎神经支配。盆腔神经丛和海绵体神经的触发导致勃起，而消肿是交感神经刺激的结果（图1).

图1

阴茎勃起的途径：海绵体动脉和海绵体间隙平滑肌细胞 (SMC) 的扩张是由一氧化氮 (NO) - 环磷酸鸟苷 (cGMP) 途径介导的。NO 来源于非肾上腺素能、非胆碱能神经（nNOS，I 型 NOS）和海绵窦的内皮细胞（eNOS 或 NOS III 型）（均为钙2+ /钙调蛋白依赖性亚型）。NO 穿过质膜进入血管平滑肌细胞 (VSMC) 并促进 cGMP 的合成和积累，从而诱导级联反应，通过降低细胞内钙水平导致平滑肌松弛。NNOS = 神经元一氧化氮。ENOS = 内皮一氧化氮。详情请参阅文本。

生理性阴茎勃起需要正常的血管、神经和组织反应。阴茎勃起是在中枢刺激和触觉、视觉、嗅觉和想象触发的整合之后开始的。不同的观察表明，来自生殖器、脊髓中间神经元以及交感神经、副交感神经和体细胞核的传入纤维网络在脊髓水平接收来自外周的刺激，从而引发反射性勃起。这个网络似乎也接收脊髓上的信息。在中枢神经组织层面，传入数据在前脑和下丘脑中处理。在后一个区域，内侧视前中心、室旁核和前下丘脑区域调节勃起并调节与性反应相关的自主神经事件。以胸腰椎和骶骨自主神经核为代表的下丘脑和骶骨自主神经中心之间存在不同的传出通路。勃起活动最终由连接到阴茎的自主神经纤维网络和连接到会阴横纹肌的体细胞纤维通路协调，进而负责阴茎感觉。海绵体神经起源于自主神经系统，由交感神经和副交感神经纤维组成。这些纤维沿着前列腺行进并进入海绵体和海绵体以调节勃起期间的血流。阴茎勃起的中枢调节涉及许多递质，但它们的具体功能尚不清楚 [ 勃起活动最终由连接到阴茎的自主神经纤维网络和连接到会阴横纹肌的体细胞纤维通路协调，进而负责阴茎感觉。海绵体神经起源于自主神经系统，由交感神经和副交感神经纤维组成。这些纤维沿着前列腺行进并进入海绵体和海绵体以调节勃起期间的血流。阴茎勃起的中枢调节涉及许多递质，但它们的具体功能尚不清楚 [ 勃起活动最终由连接到阴茎的自主神经纤维网络和连接到会阴横纹肌的体细胞纤维通路协调，进而负责阴茎感觉。海绵体神经起源于自主神经系统，由交感神经和副交感神经纤维组成。这些纤维沿着前列腺行进并进入海绵体和海绵体以调节勃起期间的血流。阴茎勃起的中枢调节涉及许多递质，但它们的具体功能尚不清楚 [ 这些纤维沿着前列腺行进并进入海绵体和海绵体以调节勃起期间的血流。阴茎勃起的中枢调节涉及许多递质，但它们的具体功能尚不清楚 [ 这些纤维沿着前列腺行进并进入海绵体和海绵体以调节勃起期间的血流。阴茎勃起的中枢调节涉及许多递质，但它们的具体功能尚不清楚 [19 , 20]. 神经冲动触发神经递质的释放和内皮细胞的松弛因子，导致平滑肌细胞松弛，随后海绵体小动脉中的血流量增加。同时，小梁平滑肌松弛增加正弦顺应性。这反过来又增加了海绵体系统的快速填充和体积扩大。然后静脉丛在小梁和白膜之间被压缩，导致静脉流出几乎完全闭塞。因此，这些事件会阻塞海绵体内的血液，并使阴茎从松弛状态上升到勃起状态，海绵体内压力约为 100 mmHg。神经递质释放停止导致消肿，随后是第二信使在射精期间被磷酸二酯酶或交感神经放电破坏。小梁平滑肌收缩减少了海绵体的体积，随后静脉重新开放，随后血液从海绵体中流出并恢复到松弛状态。

总之，要有正常的勃起，需要几个组成部分： (a) 功能正常的神经系统；(b) 动脉血流良好；(c) 健康的阴茎海绵体；(d) 阻止静脉血液溢出的能力。

3.勃起的血管事件

勃起是正弦波松弛、动脉扩张和静脉压缩的结合。海绵体平滑肌组织以及小动脉和动脉壁的 SMC 在勃起过程中起着基础性作用：在松弛状态下，这些平滑肌强直收缩，避免血液正确流入主体。α-肾上腺素能神经纤维，α1 和 α2，及其受体位于海绵体小梁和海绵体动脉中。连接后 alpha1-肾上腺素能受体触发收缩，而连接前 alpha2-肾上腺素能受体激活下调神经递质的释放（去甲肾上腺素和一氧化氮， NO ） [ 21、22、23]. 已知去甲肾上腺素是参与松弛状态的主要神经递质。肾上腺素能神经释放去甲肾上腺素以刺激肾上腺素能系统：与其受体结合产生收缩，包括通过钙通道进入 Ca 2+并激活蛋白激酶 C、酪氨酸激酶和 Rho 激酶 [ 20、21、24 ]。内皮素 1 由内皮细胞产生，比肾上腺素更能作为一种有效的血管收缩剂：诱导持久的平滑肌收缩，增强儿茶酚胺介导的对小梁平滑肌的收缩作用，并被认为是消肿的介质 [25 ]。

当觉醒发生时，脊髓骶段的副交感神经活动会触发海绵体神经末梢释放神经递质。性功能与多种神经递质和神经肽有关，主要有多巴胺、催产素、氧化腈（NO）、去甲肾上腺素、血清素（5-羟色胺）和催乳素。乙酰胆碱不再被视为主要的神经递质。然而，通过肾上腺素能神经元的突触前抑制和内皮细胞释放 NO，它间接促进了阴茎勃起 [ 26 ]。

中枢和周围神经系统与阴茎脉管系统完整性之间的复杂平衡决定了从松弛状态过渡到勃起的能力。中枢神经系统对性刺激的反应由下丘脑区域通过多巴胺释放介导，并通过脊髓产生冲动来刺激勃起过程。此外，通过 S2-S4 区域水平的兴奋性感觉神经元对骶髓产生勃起刺激，直接触觉刺激阴茎可以实现相同的过程。因此，传出神经元通过神经骶孔出现，与腹下神经丛中的节后纤维和非肾上腺素能非胆碱能 (NANC) 纤维形成突触。这些纤维穿过海绵体水平的海绵体神经并产生引起 NO 释放的反射（中枢或局部起始冲动）。血管内皮进一步释放 NO 分子以响应副交感神经刺激和乙酰胆碱释放，这与由于海绵窦中血流量增加导致的壁应力增加有关。

今天，从非胆碱能纤维和内皮释放的 NO 被认为是负责阴茎勃起的主要神经递质。一氧化氮是由一氧化氮合酶 (NOS) 产生的。已经确定了三种不同的 NOS 亚型，并根据它们分离的来源进行了区分：nNOS（n = 神经元）、iNOS（I = 免疫激活的巨噬细胞系）和 eNOS（e = 血管内皮细胞）。所有 NOS 亚型均产生 NO，但它们在不同组织中发挥不同的生物学作用。nNO 和 eNOS 是钙依赖性形式。前者调节神经传递，后者调节血流。相反，iNOS 是钙非依赖性的，主要参与癌变。

NO 在细胞水平扩散并激活鸟苷酸环化酶（图1) ,增加cGMP （环磷酸鸟苷）的产生，从而松弛海绵体平滑肌 [ 27、28、29、30] 通过蛋白激酶介导的级联（磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B (Akt)），细胞膜超极化和细胞内钙螯合发生，导致海绵体平滑肌细胞释放和动脉血管舒张。海绵体正弦波肿胀同时压迫白膜静脉丛，导致静脉流出受阻，维持勃起期。磷酸二酯酶 5 化合物是通过 cGMP 水解恢复阴茎消肿状态的介质。促勃起的副交感神经机制被在海绵体神经中运行的肾上腺素能交感神经纤维所抵消。

因此，NO 诱导的平滑肌松弛导致一系列事件发生：首先，小动脉扩张，增加血液流入；第二，扩张正弦曲线，截留流入的血液；第三，通过压迫被膜下静脉丛减少静脉流出；最后，鞘膜伸长和收缩，坐骨海绵体肌收缩阻塞导静脉，海绵体内压力增加到高于收缩压的水平（完全勃起阶段）。在性刺激期间，坐骨海绵体肌的反射性收缩（刚性勃起阶段）会增加额外的压力。海绵体和龟头阴茎行为不同于海绵体：海绵体和龟头在勃起阶段基本上作为大的动静脉分流器工作。在这个阶段，动脉血流量同样增加；然而，海绵体和龟头的流动压力仅占所有海绵体的 30-50%。这是由于白膜（海绵体薄，龟头几乎不存在），保证较弱的静脉闭塞。在完全勃起阶段，深背静脉和旋支静脉的部分压迫导致龟头肿胀。在勃起阶段，坐骨海绵体肌和球海绵体肌压迫海绵体和阴茎静脉，导致龟头海绵体充血和压力增加。射精后，平滑肌逐渐收缩，降低海绵体内压力，导致静脉松弛，因此，在 PDE（磷酸二酯酶）分解 cGMP 的支持下，血液流出，

4. 勃起功能障碍的分子基础

多项研究表明，在中枢神经系统内，NO 可以调节性唤起和勃起[ 31、32、33 ]。NO 可能在多个大脑区域和室旁核中起作用 [ 34 ]，并且在交配期间的实验动物研究中已经证明该区域的 NO 产量增加 [ 35 ]。NO 也可能通过促肾上腺皮质激素/α-黑素细胞刺激素 (ACTH/α-MSH) 和 5-羟色胺 2C (5-HT2C) 激动剂的作用来介导，当注入脑室系统时，这反过来又可能引发勃起 [32 ]]. 此外，当这些化合物与 L-精氨酸（NO 的底物）一起注射时，未观察到 NOS 抑制剂的抑制作用 [ 36 ]。在阴茎中，NO的两个主要来源是非肾上腺素能神经、非胆碱能神经以及阴茎动脉和海绵体的内皮 [ 27、37 ]。

VSMC 收缩的主要机电机制涉及电压门控 L 型 Ca 2+机电通道的去极化和打开，这允许细胞外 Ca 流入细胞内。膜上 Ca 依赖性钾通道的打开导致钾流出和超极化。最后，细胞溶质 Ca + + 耗竭导致海绵体 SMC 松弛，导致通过螺旋动脉的血液流入增加、窦状充盈和海绵体扩张。同时，VSMC松弛与K +通道开放有关（图 2). 此外，由于增加的 K +流出使 L 型 Ca 2+通道失活而导致的膜电位变化会抑制 Ca 2+流入。因此，NO 也可能导致 VSMC 超极化。NO 扩散到 SMC，在那里它增加了 cGMP（一氧化氮环磷酸鸟苷 ( cGMP )）的形成，后者充当第二信使[ 27、35、36、37、38 ]。然后，积累在 SMC 中的 cGMP 被磷酸二酯酶 (PDE) 酶分解 [ 28、39 ]，其中 PDE5（磷酸二酯酶 5）是海绵体中的主要亚型 [ 39 ]（图 2). 处于健康勃起功能基础的相同 NO-cGMP 通路是全身循环和冠状循环中血管扩张的关键内皮衍生通路 [23、40]，这解释了 ED 与冠状动脉疾病之间的紧密致病相关性。此外，NO 通过阻断促炎细胞因子、趋化因子和白细胞粘附分子的表达来介导许多内皮细胞的抗动脉粥样硬化功能 [ 41 ]。

图 2

一氧化氮 (NO) 减少勃起功能障碍的分子基础。(Bullet 1) 超氧化物 (O 2 - ) 使 NO 失活以形成过氧亚硝酸盐 (ONOO -)。过氧亚硝酸盐攻击并破坏四氢生物蝶呤 (BH4)，这是 NO 合成中的一个关键辅助因子。（要点 2）晚期糖基化终产物 (AGEs) 促进超氧化物形成，并直接使 NO 失活。（项目符号 3）精氨酸酶 II 降解 L-精氨酸，这是 NO 合成所需的底物。（要点 4）雄激素缺乏会降低一氧化氮合成酶 (eNOS) 的内皮亚型的表达。（项目符号 5）Rho 激酶降低 eNOS 的表达和磷酸化，这是其完全激活所必需的。P = eNOS 磷酸化。

因此，内皮衍生的 NO 生物活性的丧失伴随着内皮表型的其他改变，进一步增加了全身性血管收缩、炎症和细胞增殖的倾向 [42 ]。此外，由于内皮 eNOS 活性受损导致 NO 可用性降低（图 2) 和随后的血管收缩增加导致血流量和氧气供应减少，有利于氧自由基的产生。这种炎症基质反过来有利于海绵体纤维化和勃起功能的进行性丧失。

5.勃起功能障碍和心血管疾病

在 ED 的不同致病机制中（表格1), 血管病因是最常见的病因 [ 43 ]。作为动脉粥样硬化病变的已知症状，ED 与冠状动脉疾病和外周动脉疾病具有相同的可改变危险因素，包括高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、肥胖和代谢综合征久坐行为。

表格1

勃起功能障碍 (ED) 的病因。

ED 是未来心血管事件的独立危险因素，是心血管疾病的潜在有用标志物 [ 44、45、46、47 ] 。ED 通常伴随无症状心脏病 [ 42、43、44 ] ， ED 和冠心病发作之间的平均时间间隔为 2 至 5 年（Ia级） [ 48、49 ]。Osondu 及其合著者最近进行的荟萃分析 [ 50] 证实了 ED 与由不同变量确定的亚临床心血管疾病之间的关联，例如内皮功能障碍、血流介导的扩张受损、颈动脉内膜内侧厚度、冠状动脉钙化、踝臂指数，强调了积极心血管疾病风险评估的重要性和管理作为 ED 首次发作的患者。此外，一项多中心前瞻性队列研究 [ 51] 最近发表了 1757 名参与者在 3.8 年的随访期间（四分位数范围，3.5–4.2）。八百七十七 (45.8%) 名参与者报告了 ED 症状。受 ED 影响的患者更可能患有糖尿病和冠心病 (CHD) 阳性家族史。患者也更有可能使用 β 受体阻滞剂、降压药、降脂药和抗抑郁药。在随访期间，该队列共发生了 40 起 CHD 和 75 起心血管疾病 (CVD) 硬事件。特别是，与没有 ED 的患者相比，受 ED 影响的患者经历硬事件的比例明显更高（CVD 硬事件：6.3% 对 2.6%，p < 0.001；CHD 硬事件：3.4% 对 1.4%，p< 0.001)。在未经调整的 Cox 模型中，ED 是严重 CHD（风险比，2.5；95% 置信区间 [CI]，1.3-4.8）和 CVD（风险比，2.6；95% CI，1.6-4.1）的重要预测因子事件。在完全调整的模型中，ED 仍然是硬 CVD 事件的重要预测因子（风险比，1.9；95% CI，1.1-3.4），而硬 CHD 事件则不是。

应该考虑几种解释为什么 ED 是 CVD 事件的先兆。在这种情况下，Montorsi 和合著者 [ 52 ] 假设较小的阴茎动脉 (1–2 mm) 会更早地遭受动脉粥样硬化斑块负担，导致动脉阻塞和血流受损。相反，较大的冠状动脉（3-4 毫米）或颈动脉（5-7 毫米）会在患者生命后期受到影响。因此，ED 将代表弥漫性、全身性血管疾病的早期临床证据，是临床前心血管疾病的“冰山一角”（图 3). 另一种解释 [ 53 ] 与老年人动脉僵硬度增加有关，这可以增加收缩压，同时降低舒张压。大动脉僵硬和随后的收缩期高血压可能迫使压力波进一步进入较小的动脉，导致阴部和阴茎动脉粥样硬化。内皮细胞一氧化氮合酶 (eNOS) 产生的异常也参与内皮细胞功能障碍，从而导致 ED 和加速动脉粥样硬化。事实上，ED 与导管血管内皮功能障碍、冠状动脉钙化增加和独立于传统心血管危险因素的无症状心绞痛有关 [ 53]. 此外，慢性低氧刺激是 ED 发展的独立危险因素；例如，阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和慢性肺病会出现这种情况。缺氧决定了血管舒缩张力的增加，并导致血管生长因子产生的刺激，抑制内皮依赖性松弛，并有利于小动脉血管收缩。

图 3

由于动脉粥样硬化负担导致的管腔狭窄在阴茎动脉（较小的卡尺）中比在冠状动脉、颈动脉或髂动脉区（较大的卡尺）更早出现。这就解释了为什么 ED 代表了全身性动脉粥样硬化疾病的“冰山一角”，它通常是重大心血管事件发生前最先出现的“警示信号”（据参考文献 [9] 修改）。TIA，短暂性脑缺血发作。

传统上，主要的传统心血管危险因素，如糖尿病、高胆固醇血症、高血压和吸烟，会促进内皮功能障碍，并最终导致血管生成性 ED [44、47、54、55 ]。糖尿病性 ED (DED) 与对 NANC 神经刺激反应不足和无法舒张阴茎小动脉有关。这是由于与内皮功能障碍和动脉粥样硬化疾病相关的 eNOS 生成减少 [ 19 ]。流行病学数据报告说，高达 75% 的糖尿病患者终生有患 ED 的风险 [ 10 ]，糖尿病患者的 ED 比视网膜病或肾病更常见 [ 56 ]]. 此外，糖尿病患者的 ED 临床表现加速：它的发病年龄较早，超过 50% 的任何类型糖尿病患者在糖尿病发病后十年内出现 [57 ]。对患有 ED 的糖尿病男性海绵体标本的组织病理学分析表明，海绵体动脉、海绵体平滑肌的超微结构发生变化，并且实体 SMC 的内皮依赖性松弛受损 [19 ]。在 12% 的 1 型糖尿病男性中，ED 是糖尿病的首发症状 [ 58 ]。糖尿病患者出现 ED 可能是心血管疾病的重要先兆。Gazzaruso 等人。[ 59] 发现患有无症状 CHD 的糖尿病患者的 ED 患病率高于没有任何心肌缺血证据的患者。此外，ED 与无症状冠心病糖尿病患者较高的主要心血管发病率和死亡率相关。

ED 人群中高血压的患病率高于没有 ED 的人群 [ 60 ]，反之亦然，在高血压患者人群中通常观察到 ED 的高患病率 [ 61 ]。降压药和单独的高血压都会使勃起功能恶化。高血压的特点是外周交感神经活动增加，这会维持较高的血管收缩张力并减少动脉中内皮依赖性血管舒张，从而导致血管结构的改变和扩张能力的降低；此外，血管重塑也可能发生在下肢水平，通过改变勃起组织的机械特性发展为 ED [ 61]]. ED 通常与持续时间更长和更严重的高血压有关。在高血压大鼠中，海绵体内皮依赖性和 NO 供体诱导的松弛损伤也发生在全身血管改变出现之前 [62] ，这表明勃起组织是该患者队列中发生内皮功能障碍的早期终末器官目标。

患有先天性心脏病的患者的 ED 和 CVD 之间的关联是复杂的，需要泌尿科医师和心脏科医师的互动。在受 ED 影响的患者中，基线调查应包括使用经过验证的问卷评估 ED，例如国际勃起功能指数，以评估 ED 的严重程度。由于偶发性活动可能引发特定 CVD 患者的急性心脏事件，因此运动评估是管理 ED 的关键步骤。在就性交的安全性和促勃起药物的使用向患者提供咨询之前，应进行评估。性行为对心脏的压力对应于中等水平的身体活动，完成标准布鲁斯跑步机测试的 4 分钟，高达 4-5 代谢当量 (MET)。一般来说，如果心脏病患者在运动期间可以达到无症状水平，则应该能够在没有心血管问题的情况下发生性行为。然而，患者必须根据发生 CVD 事件的可能性或在性活动期间和性活动后立即发生死亡率进行分层。

低风险患者可以安全地进行性活动，应该接受 ED 治疗。根据纽约心脏协会 (NYHA) 分类，该组包括成功血运重建的男性，或患有无症状控制性高血压、轻度瓣膜病和 I 级和 II 级心力衰竭的男性。高风险类别是指患有不稳定型心绞痛、未控制的高血压、NYHA IV 级心力衰竭、两周内未经干预发生心肌梗死、高危心律失常、症状性肥厚型心肌病和中度至重度瓣膜病的男性。这些男性应该推迟性活动，直到心脏状况稳定，接受强化危险因素纠正。不包括在这两组中的男性被认为是具有不确定风险的患者。63 ]。

受冠状动脉疾病影响的患者中的磷酸二酯酶 5 抑制剂 PDE5i 已显示在按需服用时可有效改善勃起功能，现在被认为是治疗 ED 的一线药物疗法。PDE5i 具有出色的安全性，可用于 CVD 患者。批准用于治疗 ED 的最广泛处方的 PDE5i 是枸橼酸西地那非 (Sildenafil)、他达拉非和伐地那非，它们已被证明可有效治疗勃起功能障碍，目前也用于治疗肺动脉高压 (PAH)。PDE5i 在其生化特性、药代动力学特征和临床表现方面表现出一些差异。特别是，他达拉非的吸收似乎不受高脂肪食物或酒精摄入的影响；血清浓度的峰值在给药后约 2 小时达到，而不是其他两种 PDE5i 的 1 小时，而且半衰期持续时间为 17.5 小时，而西地那非为 3.7 小时。此外，服用他达拉非可在服药后长达 36 小时内改善勃起功能。这些药代动力学特性的理论影响是通过长期服用这种药物可以更容易地恢复自发的性活动。另一方面，延长的半衰期导致比其他 PDE5i 更大的长期不良反应（如头痛）。然而，对于哪种药物最适合用于 ED 治疗，目前还没有达成共识。在开具 PDE5i 处方时必须考虑患者的选择和医生的判断。此外，服用他达拉非可在服药后长达 36 小时内改善勃起功能。这些药代动力学特性的理论影响是通过长期服用这种药物可以更容易地恢复自发的性活动。另一方面，延长的半衰期导致比其他 PDE5i 更大的长期不良反应（如头痛）。然而，对于哪种药物最适合用于 ED 治疗，目前还没有达成共识。在开具 PDE5i 处方时必须考虑患者的选择和医生的判断。此外，服用他达拉非可在服药后长达 36 小时内改善勃起功能。这些药代动力学特性的理论影响是通过长期服用这种药物可以更容易地恢复自发的性活动。另一方面，延长的半衰期导致比其他 PDE5i 更大的长期不良反应（如头痛）。然而，对于哪种药物最适合用于 ED 治疗，目前还没有达成共识。在开具 PDE5i 处方时必须考虑患者的选择和医生的判断。延长的半衰期导致比其他 PDE5i 更大的长期不良反应（如头痛）。然而，对于哪种药物最适合用于 ED 治疗，目前还没有达成共识。在开具 PDE5i 处方时必须考虑患者的选择和医生的判断。延长的半衰期导致比其他 PDE5i 更大的长期不良反应（如头痛）。然而，对于哪种药物最适合用于 ED 治疗，目前还没有达成共识。在开具 PDE5i 处方时必须考虑患者的选择和医生的判断。

PDE5i 对心血管系统的有益作用得到大量动物和人类研究的支持，这些研究显示血液动力学参数持续改善，包括动脉硬度、血流介导的扩张和峰值收缩速度，即使在停药后也是如此。这些发现可能是由于 PDE5i 对内皮功能的积极影响，特别是对血管舒张、血栓形成和炎症的积极影响。事实上，PDE5i 通过增加阴茎及其血管系统中一氧化氮的可用性来改善勃起功能，从而导致血管扩张和血流量增加。PDE5i 可能有益于心血管疾病，因为磷酸二酯酶 5 也存在于身体的其他部位，包括肺和全身血管系统以及肥大的心肌。PDE5i 实际上用于具有可逆性肺动脉阻力的原发性肺动脉高压。此外，PDE5i 似乎通过涉及一氧化氮、环磷酸鸟苷、蛋白激酶 G、细胞外信号调节激酶、B 细胞淋巴瘤蛋白 2 和 Rho 激酶抑制的复杂途径保护心肌。在急性心肌梗塞的动物模型中，PDE5i 持续缩小梗塞面积，表明有心脏保护作用。PDE5i 还能促进逆向重构，减少心肌细胞凋亡、纤维化和肥大 [ 和 Rho 激酶抑制。在急性心肌梗塞的动物模型中，PDE5i 持续缩小梗塞面积，表明有心脏保护作用。PDE5i 还能促进逆向重构，减少心肌细胞凋亡、纤维化和肥大 [ 和 Rho 激酶抑制。在急性心肌梗塞的动物模型中，PDE5i 持续缩小梗塞面积，表明有心脏保护作用。PDE5i 还能促进逆向重构，减少心肌细胞凋亡、纤维化和肥大 [49、64、65 ]。_ _ _ 这些心血管有益作用在既往心肌梗死 (MI) 患者中更强，并且与新 MI 发生率降低相关，增加了 PDE5is 可以预防 MI 后并发症和未来心血管事件的可能性 [66 ] (图 4）特别是，在一项瑞典全国队列研究中，43.145 名年龄 <80 岁且既往无 MI 或心脏血运重建术且在 2007-2013 年间因 MI 住院的男性接受了治疗后死亡、MI、心脏血运重建术或心力衰竭的风险评估与 PDE5i 或前列地尔 [ 67]. 与未接受 ED 治疗的男性相比，接受 ED 治疗的男性死亡率降低 33%（调整后心率 (HR) 0.67（95% CI 0.55 至 -0.81）），因心力衰竭住院的风险降低 40%（HR 0.60 ( 95% CI 0.44 至 0.82))。前列地尔治疗与死亡率之间没有关联。在接受 1、2-5 和 >5 次磷酸二酯酶-5 抑制剂处方的男性中，调整后的死亡风险降低了 34% (HR 0.66 (95% CI 0.38 to 1.15))、53% (HR 0.47 (95% CI) 0.26 至 0.87)) 和 81% (HR 0.19 (95% CI 0.08 至 0.45))，与前列地尔治疗相比，表明 PDE5i 具有剂量依赖性作用。另一项研究纳入了 5956 名年龄在 40-89 岁之间的患者，他们既往有 2 型糖尿病病史，伴有高心血管风险 [ 68] 描述按需 PDE5i 给药对总死亡率的潜在心脏保护作用。用 PDE5i 治疗的糖尿病患者与显着较低的心梗事件发生率（发生率比为 0.49 至 0.80）相关，p < 0.0001），全因死亡率和死亡比例较低（25.7% 对 40.1% 死亡；p= 0.001) 与非用户相比。在对已知的风险调节因素进行调整后，服用 PDE5i 的患者的这种较低的死亡率风险仍然存在，这些因素包括既往中风、既往 MI、年龄、估计的肾小球滤过率 (eGFR)、CVD、高血压和使用心脏保护剂，如 β 受体阻滞剂和他汀类药物。此外，在对研究期间有 MI 病史或 MI 事件的患者进行的亚组分析中，使用 PDE5i 与显着降低的死亡风险相关。最近的一项全国观察性队列研究 [ 69] 招募了 18,542 名稳定的 CHD 男性；16,548 名男性接受了 PDE5i 治疗，1994 名患者接受了前列地尔治疗。平均随访时间为 5.8 年，PDE5i 组有 2261 人死亡 (14%)，前列地尔组有 521 人 (26%) 死亡。此外，在调整潜在混杂因素（包括婚姻状况和教育年限）后，接受 PDE5i 治疗的男性显示出较低的全因死亡率和心血管死亡率、心肌梗死、心力衰竭和心脏血运重建的长期风险。

图 4

PDE5i 对急性心肌梗死患者的心脏保护作用。已证明与心肌细胞凋亡减少、血管舒张增加导致的后负荷减少和收缩功能增加有关的梗塞面积缩小（根据参考文献 [70] 修改）。

6. 勃起功能障碍的治疗管理指南

美国泌尿外科协会和欧洲泌尿外科协会最近发布了关于勃起功能障碍管理的新指南 [ 71、72 ]，以提供高质量的资源来帮助临床医生和患者了解各种管理的益处和风险/负担ED 的策略。第一个管理策略包括改变生活方式，包括改变饮食和增加身体活动，这可以改善整体健康状况并可能改善勃起功能（中度推荐；证据水平：C 级）。第二项建议是，除非有禁忌症，否则应告知患有 ED 的男性有关口服 5 型磷酸二酯酶抑制剂 (PDE5i) 的治疗选择。(强烈推荐；证据等级：B 级）。此外，临床医生应向患者提供指导，以最大限度地提高药物的益处/疗效，包括 PDE5i 药物之间存在非线性剂量反应效应这一事实，以及他达拉非的按需给药与每日给药似乎产生相同的水平疗效（强烈推荐；证据等级：C 级）。

此外，应滴定 PDE5i 的剂量以提供最佳疗效（强烈推荐；证据级别：B 级）。含硝酸盐药物与 PDE5i 联合使用可导致受 CAD 影响的患者出现严重的低血压和心绞痛症状。因此，服用硝酸盐的男性不应使用 PDE5i 药物。还应告知患者有关真空装置治疗动脉源性勃起功能障碍的治疗选择（中度推荐；证据水平：C 级）。应告知患有 ED 的男性关于尿道内 (IU) 前列地尔或海绵体内注射（ICI——使用前列地尔、罂粟碱、酚妥拉明和/或阿托品）的治疗选择，并且建议对这两种治疗选择进行办公室培训（有条件的推荐；证据等级：C 级）。对于患有 ED 的男性，低强度体外冲击波疗法、富含血小板的血浆疗法和海绵体内干细胞疗法仍必须被视为研究性的（有条件的建议；证据级别：C 级）。对于患有 ED 和局灶性盆腔/阴茎动脉闭塞并且没有记录到广泛性血管疾病或静脉闭塞功能障碍的年轻男性，应考虑阴茎手术动脉重建（有条件的建议，证据级别：C 级），而阴茎静脉结扎手术则不是(中度推荐，证据等级：C 级). 应告知患者阴茎假体植入的治疗选择，包括讨论益处和风险/负担（强烈推荐，证据级别：C 级）。这些指南的建议摘要报告于图 5.

图 5

勃起功能障碍的管理算法（来自欧洲泌尿外科协会袖珍指南 2020，第 222 页）。ED = 勃起功能障碍；PDEF5i = 5 型磷酸二酯酶抑制剂；Li-SWT = 低强度冲击波治疗。

7. 地平线上的新事物：ED 的再生策略

7.1. 富含血小板的血浆和 ED

富血小板血浆 (PRP) 是一种自体血浆，其血小板浓度超过生理标准 3-7 倍。当最终离心产物中的血小板浓度 >1,000,000 U/mL 时，PRP 显示其治疗效果。由于 PRP 含有多种生长因子，如血管内皮生长因子 [ 73 ]；血小板衍生生长因子 (PDGF) [ 74 ]；成纤维细胞生长因子 [ 75 ]；表皮生长因子 [ 76 ]；和胰岛素样生长因子-1 [ 77 ]，其再生潜力已被用于治疗 ED，用于血流恢复、细胞外基质成分稳定和内皮再生。

2009 年，丁等人。[ 78 ]研究了通过注射PRP在大鼠模型中对损伤后海绵体神经功能的再生和恢复的影响。测量海绵体内压 (ICP) 以评估勃起功能 (EF)。在 PRP 组中，与未处理的动物相比，EF 和 ICP 都有显着改善 ( p ≤ 0.05)。此外，未治疗组海绵体神经纤维的髓鞘形成明显低于 PRP 治疗组。Wu 和合著者的一项实验研究 [ 79 ] 在海绵体神经损伤后立即在病灶内注射 PRP。四个星期后，经过 PRP 处理的大鼠的 ICP 比未处理的动物组高 1/3（p≤ 0.05)。在组织病理学检查中，经 PRP 处理的动物的海绵体神经和背神经的有髓轴突数量明显增多。这一发现与 PRP 处理动物中凋亡标志物和海绵体纤维化（I 型胶原蛋白的普遍存在和 III 型胶原蛋白的缺乏）显着减少相结合 ( p ≤ 0.05)。在另一项研究中，同一作者 [ 80] 优化人体 PRP 生产技术，揭示最有效的激活剂（壳聚糖、血清素）和孵育温度有助于释放更多的血小板衍生生长因子 (PDGF)。与对照组相比，治疗动物的海绵体内压力和一氧化氮合酶水平相似，表明优化的 PRP 可能促进 EF 的恢复。2013 年，Epifanova 及其同事 [ 81 ] 进行了一项随机对照试验，将 75 名患者分为三组：30 名患者接受了 10% CaCl 2溶液激活的 PRP 病灶内治疗（第 1 组）；30 名接受 10% CaCl 2激活的 PRP 病灶内治疗的患者溶液，联合 5 型磷酸二酯酶抑制剂（（PDE-5i-第 2 组）；以及 15 名接受灭活 PRP 的患者（第 3 组）。所有患者均接受了 PRP 注射，为期三周。从第 28 天开始观察到 EF 改善自治疗以来并在整个 FU 期间持续存在。在第 1 组中，在多普勒检查中，收缩压峰值速度 (PSV) ( p ≤ 0.005) 和阻力指数 (RI) ( p ≤ 0.001) 以及在国际勃起功能指数 (IIEF-5) 调查问卷 ( p ≤ 0.046) 和性接触概况 (SEP) ( p ≤ 0.001) 评分中，观察到。在第 2 组中，PSV ( p ≤ 0.028) 和 RI ( p≤ 0.129) 值以及 IIEF-5 ( p ≤ 0.046) 和 SEP ( p ≤ 0.05) 分数均有所改善。在第 3 组中，IIEF-5 和 SEP ( p ≤ 0.05) 分数以及 PSV 和 RI ( p ≤ 0.05) 值存在统计学上的显着差异。马茨等。[ 82 ] 评估了富含血小板的纤维蛋白基质 (PRFM) 治疗 ED 的安全性和可行性。患者接受 1-8 次 4-9 mL PRFM 注射（每位患者平均注射 2.1 次）。IIEF-5 评分平均提高 4.14 分，在 15 个月的 FU 期间没有记录到不良反应。

总而言之，尽管 PRP 是一种有前途的治疗选择，但在此类疗法可能获得监管机构批准并进入临床领域之前，还需要更多高质量的动物研究来更好地了解 PRP 的作用机制 [82 ]。

7.2. 干细胞疗法和 ED

根据周围环境的不同，干细胞是未分化的细胞，能够分化为各种类型的细胞，包括内皮细胞、平滑肌细胞和神经元。它们在 ED 中的治疗用途的基本原理基于两个主要假设：第一个是它们移植到阴茎中可能会补充功能失调的内皮细胞或海绵体平滑肌细胞；第二个是移植的干细胞可能通过旁分泌机制发挥作用，诱导宿主自身细胞的再生或重新激活内皮细胞和海绵状 SMC 之间的适当相互作用 [83 ]]. 事实上，后者似乎是急性疾病模型中的主要干细胞作用，例如以海绵体神经损伤为代表的模型。然而，实验研究表明，急性损伤后移植后只能检测到少数干细胞，并且没有证据表明移植的干细胞能够分化为内皮细胞、血管平滑肌细胞或神经 [84 ]。此外，由于在糖尿病和高脂血症等慢性勃起功能障碍模型中没有可识别和暂时定义的急性损伤，因此在这种情况下研究干细胞疗法的作用机制更为复杂 [85 ]。

在勃起功能障碍中测试的干细胞类型包括脂肪组织来源的干细胞 (ADSC)、骨髓来源的干细胞 (BMDS) 和肌肉来源的干细胞 [85 ]。

2015 年，Shan 等人。[ 84] 研究了干细胞疗法对海绵体神经损伤 (CNI) 的影响。作者进行了一项荟萃分析，评估了 12 项已发表的涉及用干细胞治疗的动物的临床前研究的数据。他们发现干细胞疗法可以通过增加海绵体内压/平均动脉压比来改善 EF。此外，未培养的干细胞（脂肪来源的基质血管部分和骨髓单核细胞）在改善 EF 方面似乎不如培养的干细胞有效。另一个重要发现是，不同物种、来源和类型的干细胞对患有 CNI 的大鼠产生相似的影响，不同的递送方法（前列腺周围、主要骨盆神经节或海绵体内注射）也是如此。

最近还报道了关于 ED 干细胞治疗的人体数据。巴克等人。[ 86] 评估了海绵体内注射脐带干细胞对 7 名患有 2 型 DED 的男性（平均年龄 69.5 岁；范围 57∼87 岁）的影响。患者海绵体接受1.5×107人脐带血干细胞。对于对照组中的三名男性，注射了生理盐水的假手术。9 个月时使用 IIEF-5 和 SEP 问卷、全球评估问卷和勃起日记评估勃起功能，随访期为 11 个月。对照组报告注射后勃起功能没有变化。研究组的 7 名患者中有 6 名报告在治疗后两个月恢复了晨起，并至少维持了三个月。六名患者报告阴茎硬度增加，通过添加 100 毫克西地那非，两名患者能够达到足以进行性交的勃起。这种效果一直保留到第五个月。在 9 个月的随访中，一名患者报告即使添加口服药物也无法渗透。7 名患者中有 3 名同意干细胞治疗有一定效果，尽管它不足以恢复正常的 EF，5 名患者认为干细胞治疗与 PDE5i 联合使用有效。

2016 年，Yiou 等人。[ 87 ] 介绍了一项关于在患有血管性 ED 的前列腺切除术后患者中海绵体内注射骨髓单核细胞 (BM-MNC) 的非随机剂量递增试验的 1 年结果。12 名局限性前列腺癌和血管性 ED（阴茎动脉功能不全和/或静脉闭塞功能障碍）患者（年龄 45~70 岁；平均年龄 63.6 岁）对最大药物治疗无效，根据细胞数量分为四组注射 (2 × 10 7 , 2 × 10 8 , 1 × 10 9 , 或 2 × 10 9干细胞）。主要终点是注射耐受性，而次要终点是 Duplex 在六个月时的 IEF 评分增加和阴茎血管形成。还使用阴茎一氧化氮释放试验评估内皮功能，测量海绵体动脉直径闭塞后变化的百分比。在 6 个月时，IIEF-5 显着改善（平均得分 17.4、8.9、7.3 和 4.5；p= 0.006) 在总人口中观察到与基线相比。较高剂量的患者表现出自发性勃起的显着改善。在 Duplex 检查中，观察到峰值收缩速度（11 名患者中的 7 名正常）和 6 个月时阴茎 NO 释放百分比测试（11 名患者中的 8 名在正常范围内正常）的改善。这些临床益处在 1 次治疗后得以持续年。

哈尔等人。[ 88 ] 报告了一项为期 12 个月的前瞻性、开放标签、I 期单臂研究的结果。作者在 21 名患有严重前列腺切除术后 ED 的男性中评估了单次海绵体内注射自体 ADSC 的安全性和有效性。抽脂细胞分离后，患者立即接受 8.4 × 10 6至 37.2 × 10 6 ADSCs。八名患者报告勃起功能恢复，能够完成性交的正常勃起。

此外，Levy 等人。[ 89 ] 报道了 8 名患者海绵体内注射胎盘基质来源干细胞的可行性和疗效。在六个月时，峰值收缩速度从三个月时的 25.5∼56.5 cm/s 显着提高到 50.7∼73.9 cm/s，而 IIEF 评分的变化没有统计学意义。在 2 个月的随访中，两名患者能够使用 PDE5i 勃起。在 3 个月的随访中，三名患者在 PDE5is 的药物帮助下可以勃起，而以前他们不能。

2012 年，卡西拉吉等人。[ 90 ] 发表了一篇综述，纳入了 700 多名接受自体或第三方骨髓或脂肪组织来源的间充质干细胞/基质细胞治疗的患者，评估干细胞在不同专业（血液学、肿瘤学、心脏病学、神经病学和骨科）。来自临床试验的安全数据并未表明严重的不良事件是一个具有临床意义的问题。

总之，从实验和初步临床经验来看，干细胞疗法可能是 ED 患者的重要治疗选择。然而，尽管热情高涨，但仍需要未来的研究来确定它们的安全性和有效性，并确定确切的作用机制、注射的理想时间、细胞类型和剂量。

八、结论

勃起功能障碍在 CVD 患者中很常见，很明显它可能是心血管事件和心血管死亡的重要早期预测因子。通常，ED 的发作和心血管事件之间有 3 到 5 年的时间间隔。因此，性功能评估应纳入所有男性的 CVD 风险分层，因为它与相同的风险因素密切相关，并且共享与内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块形成相关的几种常见分子和发病机制。应该考虑到，全面减少主要心血管危险因素可以改善整体血管健康，包括性功能。