干货分享-IVDR技术文件提交指南

体外诊断医疗器械想进入欧盟市场，编写一套合规且质量优质的技术文档成为刚需。

在2023年2月25 欧盟公告机构协会发布 “根据体外诊断医疗器械法规附件 II 和 III 提交技术文件的最佳实践指南”，该指南结合IVDR的ANNEX II和ANNEX III的技术文件要求，指导企业完整且有逻辑的提交技术文件。

指南中将所有的技术文档归为6大模块（如下图）：

国瑞中安集团-IVDEAR团队结合IVDR及TEAM NB的要求，梳理了技术文档的相关的核心要点，对这6大模块进行逐一介绍，供大家学习参考，助力制造商IVDR技术文档编写。文章内容较为详尽丰富，建议您先收藏后阅览。

在进入正式内容前，先让大家预览一下目录，对技术文档有个整体的印象。

模块一：设备描述和规格信息

1.1 Device Description & Specifications......

1.1.2 Intended Use......

1.1.3 Classification and Rationale......

1.1.4 Principle......

1.1.5 Global uniform naming of medical devices......

1.1.6 IVDR codes......

1.1.7 Product components and specifications......

1.2 Other descriptive information......

模块二：制造商提供的信息

2.1 Labelling......

2.2 Instructions for use/Device Operating Manual(s)......

2.3 Safety Data Sheet......

2.4 Declaration of Conformity......

模块三：设计和制造商信息

3.1 Design Information......

3.1.1 Description of key components of the product（such as antigen or antibody )......

3.1.2 System overview......

3.2 Manufacturing Information......

3.3 Sites and Subcontractors......

3.3.1 Site and manufacturer details......

3.3.2 Identification of sites......

模块四：一般安全和性能要求

4.1 General Safety & Performance Requirements (GSPRs)）......

模块五：利益风险分析和风险管理

5.1 Risk management plan......

5.2 Risk analysis / risk control measures......

5.2.1 Risk assessment for the design aspects of the device（dFMEA）......

5.2.2 Risk assessment for the production / manufacturing process aspects of the device（pFMEA）......

5.2.3 Risk assessment for the application aspects of the device（uFMEA）......

5.2.4 Information about the health-related harm(s) to the patient（In case of）......

5.2.5 Implement of risk control measures.......

5.2.6 Validation of risk control measures......

5.3 Risk management report......

模块六：产品验证和确认

6.1 Performance Characteristics......

6.2 Performance Evaluation......

6.2.1 Performance Evaluation Plan（PEP）......

6.2.2 Scientific Validity......

6.2.3 Analytical Performance......

6.2.3.1 Specimen type......

6.2.3.2 Accuracy of measurement......

6.2.3.3 Analytical specificity......

 6.2.3.4 Measuring range of the assay......

6.2.3.5 Assay cut-off......

6.2.3.6 Metrological traceability of calibrator and control material values......

6.2.3.7 Stability......

6.2.3.7.1 Specimen stability......

6.2.3.7.2 Shelf life study......

6.2.3.7.3 In use stability study......

6.2.3.7.4 Shipping stability study......

6.2.3.8 Usability......

6.2.3.9 Software verification and validation......

6.2.3.10 Sterilisation......

6.2.3.11 Biological Material......

6.2.3.12 Construction of devices and interaction with their environment......

6.2.3.13 Protection against radiation......

6.2.3.14 Electrical Safety and Electromagnetic Compatibility (EMC)......

6.2.3.15 Protection against mechanical and thermal risks......

6.2.4 Clinical Performance......

6.2.4.1 Clinical Performance Study......

6.2.4.2 Product verification by EURL......

6.2.5 Performance Evaluation Report （PER）......

6.2.6 Post Market Performance Follow Up......

6.2.6.1 Post Market Performance Follow Up (PMPF) Plan......

6.2.6.2 Post Market Performance Follow Up (PMPF) Evaluation Report......

6.2.7 Summary of Safety and Performance (SSP)......

6.3 Post Market Surveillance......

模块一：设备描述和规格信息  

1.1 Device Description & Specifications

1.1.1 Brief Introduction to the Product

1.1.2 Intended Use

基本要求：· 确定设备的预期用户(即实验室专业人员、医疗保健专业人员或非专业人员)；· 如果在预期目的中没有说明具体的测试人群，可以理解为该装置的使用没有限制。确定预期用途：a.要检测和/或测量什么；b.其功能，例如筛查、监测、诊断或辅助诊断、预后、预测、伴随诊断；c.旨在检测、定义或区分的特定病症、状况或感兴趣的风险因素；d.它是否是自动的；e.是定性的、半定量的还是定量的；f.所需样本的类型；g.如适用，测试人群；h.预期用户；i.此外，对于伴随诊断，相关目标人群和相关药品，包括INN；

1.1.3.Classification and Rationale

注意事项：多联检每项测试都必须单独分类，对于整个设备，应用最高分类，分类原理根据IVDR Annex VIII以及MDCG 2020-16。如果IVD是独立软件，可参考MDCG 2019-11分类指南。

1.1.4 Principle

分析方法原理的详细描述。

1.1.5 Global uniform naming of medical devices

可参考以下的表格提供相关内容：

注意事项：

a.填写EMDN码时可以使用EMDN命名法第三级对应的代码;

b.UDI-DI以及名称、预期目的/预期用途等信息在不同的文档中保持一致.

1.1.6 IVDR codes

注意事项：

IVDR code 参考 Regulation (EU) 2017/2185。

1.1.7 Product components and specifications

注意事项：

产品套装内提供的，比如收集样本的容器，缓冲液等配件；产品套装内不提供的，比如适配的自动分析仪器，闹钟/计时器等附件，以表格形成完整的列表。

1.2 Other descriptive information

Such as the reference to previous and similar generations of the device.

注意事项：

如果该器械在IVDD 认证，指出与任何已发行的IVDD认证设备相比是否有任何变化。

模块二：制造商提供的信息  

2.1 Labelling

基本要求：

· 提供含尺寸的标签图纸；· 提供IVD上的所有配件，包括零件包装标签，销售包装标签，运输包装标签等多层次标签。

注意事项：

a.器械无菌包装需要无菌标识。用于自测和伴随测试的设备标签需要对应标识。标识放置可参考EN ISO 15223，EN ISO 18113 和EN ISO 20417；

b.含危险的物质或混合物，应根据1272/2008号法规(EC)的相关危险象形图进行标识；

c.对于C类和D类器械，制造商应在标签或使用说明上注明。

2.2 Instructions for use/Device Operating Manual(s)

基本要求：

· Product name

· Intended use

· Summary

· Test principle

· Materials

· Control

· Warnings and precautions

· Storage conditions and period of validity

· Test methods

· Assay procedure

· Safely dispose of you test kit

· Limitations

· Analytical performance

· Clinical performance

· Reference

· Technical assistance

· Manufacture and other information

注意事项：

a.提交资料时，说明书可以只提交一种语言，但需要提供翻译SOP和目标市场清单，在产品上市前，需要将IFU翻译成目标市场所需的所有语言；

b.有条件的话可以在IFU提供电子说明书的浏览链接。

2.3  Safety Data Sheet

应适用关于安全数据表的法规(EC)第1907/2006号和法规(EC)第1272/2008号的规定。

2.4  Declaration of Conformity

注意事项：

a.拿到证书之前，提供草稿版即可，后面更新；

b.Doc官方模板下载链接：

https://ec.europa.eu/docsroom/documents/9781/attachments/1/translations

模块三：设计和制造商信息  

3.1  Design Information

3.1.1 Description of key components of the product（such as antigen or antibody )

注意事项：对于含有人类、动物或微生物来源的原材料的器械，必须提交原材料的CoA 证书。

3.1.2 System overview

注意事项：

· 对于包含仪器和/或软件的设备，提供整个系统的概述。指出过渡步骤以及是否需要手动处理/操作；

· 对于仪器，提供主要子系统、分析技术和任何专用计算机硬件和软件的描述；

· 如果设备使用软件进行客观数据解释，或者设备是软件，请提供数据解释方法(即分析算法)的说明。说明这是自动的还是手动的；

· 对于用于自测或接近患者测试的器械，必须包括使其适合自测或接近患者测试的设计方面的描述。

3.2  Manufacturing Information

基本要求：

· 制造过程的详细概述，包括进货检验、生产、装配、包装、无菌包装、灭菌、最终包装(如适用)；

· 提供生产流程图；

· 关键原材料/活性成分的进货检验；

· 成品设备中关键原材料/活性成分(仪器的子成分)的规格和最终浓度/数量；

· 过程质量控制，对测试方法和验收标准的清晰描述，包括样品批次的结果；

· 最终QC，对测试方法和验收标准的清晰描述，包括来自带有CoA的样品批次的结果。

注意事项：

涉及关键原材料的采购或者关键部件（如无菌器械的外购），需要向原厂商索要上述信息。

3.3 Sites and Subcontractors

3.3.1 Site and manufacturer details 

· Name, address and contacts of local manufacturer

· Name, address and contacts of European representative

3.3.2  Identification of sites

模块四：一般安全和性能要求  

4.1 General Safety & Performance Requirements (GSPRs)

基本要求：

· GSPR每个子条款（参考IVDR ANNEX I ）；

· 适用性与否；

· 证明符合每个适用的GSPR的方法；

· 不适用的正当理由；

· 应用标准，CS或其他（参考其他适用的标准，和/或指令-例如，EMC, RoHS）。

模块五：利益风险分析和风险管理  

5.1 Risk management plan

基本要求：

· 风险管理活动的范围；

· 有问题的设备和附件的完整描述和标识；

· 设备生命周期阶段的描述；

· 风险管理的职责和权限分配，包括风险评估团队的详细信息；

· 确定风险管理活动评审的要求；

· 用于定性或定量分类的系统，最少伤害发生的可能性和伤害的严重性；

· 可接受风险水平标准的定义；

· 评估任何剩余风险的可接受性，包括总体剩余风险；

· 总体剩余风险的可接受性标准，总体剩余风险的方法和评估；

· 验证风险控制措施的实施；

· 验证风险控制措施的有效性；

· 生产和生产后信息收集和审查活动的识别。

5.2  Risk analysis / risk control measures

5.2.1 Risk assessment for the design aspects of the device（dFMEA）

器械设计方面的风险评估应该评估任何设计变更是否会增加新的危险或降低现有危险发生的可能性，无论风险评估是否已发生变化。

5.2.2 Risk assessment for the production / manufacturing process aspects of the device（pFMEA）

考虑设备生产/制造工艺方面的风险评估文件。

5.2.3 Risk assessment for the application aspects of the device（uFMEA）

基本要求：

· 考虑应用/产品风险评估；

· 与使用错误相关的风险；

· 提供设备的使用流程图。

5.2.4 Information about the health-related harm(s) to the patient（In case of）

5.2.5 Implement of risk control measures

5.2.6 Validation of risk control measures

应包含以下信息：

a.利益风险分析；

b.适当的控制措施(即工艺验证、灭菌、性能、保质期或其他关键的验证/确认试验)已将所有风险尽可能降低至接受水平，考虑到被评估器械的最新水平；

c.对每个危险实施风险控制措施(参考实施这些措施的文件)；

d.验证风险控制措施的有效性(参考证明风险控制措施有效性的文件)；

e.识别残余风险及其处理操作，并评估任何残余风险的可接受性；

f.给出了临床益处超过所有剩余风险和总体剩余风险的声明；

g.对生产和生产后信息进行评估，包括危害及其相关风险，以及总体风险、效益风险比和风险可接受性；必要时修改控制措施；

h.风险管理结果；

i.任何剩余风险的信息。

5.3 Risk management report

基本要求：

· 对任何剩余风险可接受性的评估；

· 总体剩余风险可接受性的评估；

· 效益风险比的评价；

· 声明。

注意事项：

声明是为了说明该装置在预期用途内使用时，在权衡对患者的益处时构成可接受的风险，并与高水平的健康和安全保护兼容。风险分析及报告可以参考EN ISO 14971,EN 62366-1。

模块六：产品验证和确认  

产品验证和确认这一模块是审核过程最容易被提出疑问的，也是制造商最关注的模块。指南无菌产品，自测产品等产品的特别要求进行了描述。

6.1 Performance Characteristics

6.2 Performance Evaluation 

6.2.1 Performance Evaluation Plan（PEP）

基本要求：

· 性能评估计划应提供如何证明科学有效性、分析性能和临床性能；

· 需要证明外部研究点的资格(例如，临床性能研究)；

· 必须包括什么被认为是最先进的描述。

注意事项：

每个PMPF补充研究都将触发PEP中的更新。

6.2.2 Scientific Validity

基本要求：

· 科学(同行评审的)文献检索，文献审查的方法、方案和报告；

· 证明分析物与临床条件或生理状态的关联；

· 预期目的中的声称，需要进行独立的论证；

· 对于伴随诊断，应包括预期目的中指定的药品的支持信息。

6.2.3 Analytical Performance

6.2.3.1 Specimen type

基本要求：

· 提供预期目的中所有样本类型研究数据；

· 考虑预期患者人群年龄和人口统计学；

· 与装置一起提供的标本采集和运输材料描述；

· 标本采集和处理。

6.2.3.2 Accuracy of measurement

基本要求：

· Trueness of measurement：通过认证的参考材料或方法证明其真实性，或者与其他记录良好的方法进行比较；

· Precision of measurement：包括对操作员、样本类型和浓度、每个样本的重复次数、每天的批次/运行次数以及装置和相关仪器的描述。

注意事项：

精度、再现性和重复性的定义和试验设计可参考CLSI EP05 A3:2014。

6.2.3.3 Analytical specificity

基本要求：

提供分析中潜在干扰和交叉反应物质或试剂的评估信息、受试物质或试剂类型及其浓度、样本类型、分析物试验浓度和结果。

6.2.3.4 Measuring range of the assay

基本要求：

· 提供测量范围的信息：对于定量分析，测量范围必须由LoQ和线性数据定义为范围的上限；

· 应包括对标本类型、标本数量、复本数量和标本制备的描述，包括关于基质、分析物水平和如何建立水平的信息。如果适用，应添加任何HOOK效应的描述和缓解措施的数据，如稀释步骤；

· 研究方案应描述所使用的方法，包括操作员、样本类型、样本号、重复次数、如何建立水平以及适用的相关设备；

· 数据应包括检测能力(LoB、LoD和LoQ)、线性/非线性信息、挂钩效应和稀释回收率。

6.2.3.5 Assay cut-off

基本要求：

· 指定研究的人群，与IFU的声称人群一致；

· 提供确定检测临界值的统计方法(如ROC )。

6.2.3.6 Metrological traceability of calibrator and control material values.

基本要求：

· 提供参考测量程序和/或参考材料的详细信息，确定校准品或质控品的指定值；

· 如果无国际参考标准，提供如何制备内部标准，使用什么作为参考；

· 提供校准等级和测量不确定度的详细信息；

· 提供赋值的详细信息和赋值的验证；

· 详细说明如何在设备的整个生命周期中保持可追溯性；

· 所有分析物的最大允许扩展测量不确定度；

· 提供参考测量程序或参考材料的详细信息；

· 提供校准等级和测量不确定度的详细信息；

· 提供赋值的详细信息和赋值的验证。

6.2.3.7 Stability 

6.2.3.7.1 Specimen stability

基本要求：

提供样本稳定性(包括冷冻/解冻周期)、储存和运输方案和数据。

6.2.3.7.2 Shelf life study

基本要求：

至少3批器械的数据，提供研究方案、验收标准和测试间隔的研究报告。

注意事项：

a.初始保质期声明可依据加速研究推算数据或者实时数据，后续提交新的实时稳定性研究数据，从而更新保质期声称日期；

b.尽可能使用实时稳定性研究产生的数据进行跟进；

c.如果最初使用加速老化数据，计算时需要考虑相应的储存温度。

6.2.3.7.3 In use stability study

基本要求：

· 研究至少一批器械，提供一份详细说明研究方案、验收标准和测试间隔的研究报告；

· 开瓶稳定性、在机稳定性、校准稳定性；

· 指出研究是在器械保质期开始还是结束时进行的。

6.2.3.7.4 Shipping stability study

基本要求：

· 提供所用包装类型的详细信息包括一级包装、二级包装等；

· 提供指定装运条件的细节，不同的运输方式，包含极热或极冷的极端条件；

· 提供包装验证研究报告，详细说明研究方案和验收标准。

注意事项：

稳定性依据产品特性，有不同的要求，EN ISO 23640和CLSI EP25-A指南提供了进行稳定性研究的指导。

a.关于仪器类的产品，需要提供仪器声称寿命的详细信息和提供在设备的整个寿命期间或所需的服务期内需要更换的任何零件的详细信息并进行验证；

b.关于无菌包装类的产品，除了验证产品存储稳定性，使用稳定性，运输稳定性外，特别注意的是，需要包装材料提供COA；需要对包装材料和密封的微生物屏障完整性验证，得到能够反映所有密封的包装验证报告；需要验证包装能保持无菌状态直至达到声称的保质期。 

6.2.3.8 Usability

注意事项：

a.需要根据相关欧洲标准EN62366和EN60601-1-6（适用于仪器类产品） 进行可行性研究，进行与安全和潜在使用错误相关的用户界面特征的识别，已知和可预见的危险和危险情况的识别，危险相关使用场景的识别和描述，总结性评估的危险相关使用场景的选择、用户界面规范， 用户界面评估计划，用户界面设计和实施，形成性评估和总结性评估；

b.对于自测类产品，应包括设备的简明描述，包括操作原理、物理特征、重要性能特征和预期用户概况。这些信息和说明被认为易于理解和应用。比如，用户可用的技能和方法、环境、与器械或标本处理相关的错误和结果解释，IFU应明确最终用户要求的培训、资格和/或经验水平。

6.2.3.9 Software verification and validation

6.2.3.10 Sterilisation

基本要求：

· 所用灭菌方法的描述，包括生产的环境条件；

· 验证方案和报告；

· 验证报告应说明；

· 包装；

· 灭菌法；

· 保持无菌状态；

· 生物负荷测试；

· 热原检测；

· 消毒剂残留物测试(如果适用)。

6.2.3.11 Biological Material

基本要求：

· 所有成分的生物材料和/或成分的标识；

· 对于动物源材料，确定材料收集的条件，以及关于动物(地理)起源的信息；

· 生物材料相关风险评估；

· 采购、加工、保存、测试和处理以及控制程序的描述；

· 描述已执行的传染性病原体灭活。

6.2.3.12 Construction of devices and interaction with their environment

基本要求：

· 指定必须与其预期用途连接的设备或附件；

· 证明组合有效性；

· 对于组合不限于特定设备的产品，需要定义产品规格和特性；

· 提供影响设备安全的操作条件的详细信息，以及降低相关风险的控制措施；

· 提供设备和包装的安全处置细节，包括针对与设备处置相关的任何特殊、异常风险所采取的预防措施。

6.2.3.13 Protection against radiation

基本要求：

· 提供辐射源的详细信息以及可能释放的辐射量；

· 证明暴露水平适合预期目的，并已尽可能降低；

· 详细说明减少排放的设计特征；

· 提供所进行的风险评估的细节；

· 指出有什么视觉显示或听觉警报来警告排放；

· 在IFU 提示，尤其是关于用户保护和避免误用的指南。

6.2.3.14 Electrical Safety and Electromagnetic Compatibility (EMC)

基本要求：

· 提供电气安全测试协议和电气安全测试报告；

· EMC测试协议和EMC测试报告；

· 由测试实验室进行的测试，包括测试实验室的测试报告、证书和认证证明；

· 由内部测试，需要相关人员的能力证明，以及测试设备/设施和QMS程序的校准证明；

· 提供安全测试，提供与定期测试和维修后测试相关的要求说明。

注意事项：

使用5年有效期内的的评估报告。

6.2.3.15 Protection against mechanical and thermal risks

基本要求：

证明设备能够承受计划工作环境中的压力。必须考虑与移动部件、物质泄漏/携带、振动、噪音和可接触部件的温度相关的任何风险。

6.2.4 Clinical Performance

6.2.4.1 Clinical Performance Study

基本要求：

· 提供临床性能研究计划和报告，需要由医生或其他授权负责人签字，需有过程记录，结论应无偏见且与临床相关；

· 如果没有进行临床性能研究，必须提供依赖其他数据证据，比如由科学同行评审文献/公布的经验证明，需要提供：相关出版文献的全文，文献搜索协议和报告，检索文章的完整列表，排除文章的完整列表，以及排除原因。

6.2.4.2 Product verification by EURL

基本要求：

· 提供通用规范；

· 提供测试发布标准；

· 提供重新测试程序和支持文件；

· 如该器械目前已上市，需要提供最近20个批次或最近3年的QC发布趋势，以较大者为准。

6.2.5 Performance Evaluation Report （PER）

基本要求：

· 对科学有效性、分析和临床性能的评估结果和结论；

· 关于PMPF的要求的结论；

· 提供PER更新频率的规范和基本原理。

注意事项：

对于新型的D类器械，性能评估需要专家组咨询程序，则PER应在首页标明 "SENSITIVE and RELEASABLE to EXPERT PANEL (EXPAMED)"。

6.2.6 Post Market Performance Follow Up

6.2.6.1 Post Market Performance Follow Up (PMPF) Plan

基本要求：

· 具体PMPF方法和程序；

· 评估性能分析中的参数。

6.2.6.2 Post Market Performance Follow Up (PMPF)                            

Evaluation Report

基本要求：

· PMPF之前进行的任何活动；

· 具体PMPF方法和程序。

注意事项： 

PMPF研究，使用列表列出每个规格的器械研究结果。在向NB初始提交资料时，只有PMPF plan 。

6.2.7 Summary of Safety and Performance (SSP)

基本要求：

SSP中提供的所有信息必须可追溯到技术文件。

注意事项：

a.所有C类和D类设备都需要SSP；

b.SSP可报告参考MDCG 2022-9中模板；

c.与NB沟通SSP要求的语言；

d.提供SSP的PDF格式，可打印和搜索。

6.3 Post Market Surveillance

基本要求：

· A类, B类器械提供上市后监管报告；

· C类和D类器械的定期安全更新报告；

· 对于D类设备，PSUR应提交给NB；

· PMPF计划和PMPF评估报告；

· 一份上市后监督程序；

· 提供过去5年的售后市场监督数据:

· 市场历史；（）

· 全球和欧盟销量；

· 投诉数据和趋势分析；

· 警戒数据和趋势分析(包括任何不良事件、召回或FSCA的详细信息)；

· 类似医疗器械的公开信息；

· 在报告事故和修订风险管理文件后进行的修改和/或采取的纠正措施。