实体瘤“终极杀手锏”来袭，全球首款TIL疗法成功完成滚动上市申报，上市在即！

随着肿瘤免疫学研究的不断发展，肿瘤免疫疗法已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗方式。其实患者手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞——肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。

科学家研究发现，在癌症的早期阶段，免疫系统试图动员一些特殊的淋巴细胞来攻击肿瘤，这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并可以深入肿瘤组织。科学家将其命名为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。

TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

全球首款TIL疗法成功完成滚动上市申报，上市在即！

2023年3月24日，新兴生物技术公司据Iovance Biotherapeutics宣布，已向FDA完成Lifileucel的生物制品许可申请（BLA）的滚动提交，这意味着全球首款TIL疗法距离上市再进一步。如果顺利获批，lifileucel将成为首款TILs疗法。

Lifileucel属于过继性免疫疗法的一种，该款疗法旨在利用患者自身的免疫细胞，通过扩增和激活这些细胞，然后将它们重新注入患者体内，以攻击和摧毁肿瘤细胞。

在2022年5月26日，Lovance公司就曾报道了lifileucel的积极研究结果，在有87例患者的注册性队列4中，独立审查委员会（IRC）使用的RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为29%，其中完全缓解3例，部分缓解22例。此外，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月，中位随访时间为23.5个月。这些数据表明，一次性使用lifileucel治疗可能会为大量预处理的患者提供有意义的益处。

1. 队列4的研究结果得到队列2(n=66) 的支持，队列2的IRC评估客观缓解率为35% (2021年ASCO公布数据：36.4%)，完全缓解5例和部分缓解18例。

2. 队列2的 中位缓解持续时间未达到，中位随访时间为36.6个月 。

3. 队列2和4合并患者 (n=153) 的 客观缓解率为31% ， 并且在中位研究随访27.6个月时未达到中位缓解持续时间。

总体有效率翻倍！TILs疗法显著延长恶性肿瘤患者的生存期！

2022年ESMO大会上，来自荷兰国家癌症中心的医学专家也公布了一项多中心3期随机对照临床试验，纳入组的168例晚期恶性黑色素瘤患者86%接受过PD-1抗体治疗，且均治疗失败，被随机分配到TIL（n=84）或Y药（伊匹木单抗，n=84）组。

中位随访了33个月，结果显示：

1. 总体有效率（RR）： TIL组为48.8% ；Y药组为21.4%；

2.  完全缓解率 ： TIL组为20.2% ；Y药组为7.1%；

3. 中位无进展生存期 ： TIL组为7.2个月 ；Y药组为3.1个月；

4. 中位总生存期 ： TIL组为25.8个月 ；Y药组为18.9个月；

5. 安全性： 基本相似，值得一提的是， TIL组患者的健康相关生活质量评分较Y药组更高。

这项多中心3期研究是TIL疗法首次在实体瘤中进行的随机试验，该研究结果显示，与Y药相比，TIL治疗晚期黑色素瘤显著改善了中位无进展生存期，绝大多数是抗PD-1单抗难治性患者，TIL可能是这部分患者新的治疗选择。  

国内首款TIL细胞药物GT101获得中国药监局批准

2022年4月22日， 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。 值得一提的是， GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！

据悉，GT101注射液在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性，有望成为中国黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者新选择。

宫颈癌

疾病控制率89%！LN-145疗法获FDA突破性疗法称号！

2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题。

FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%。

在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。

结果显示：

1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答;

2、疾病控制率为89%;

3、中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答;

4、没有任何严重的副作用发生。

5、疾病控制率89%!首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号!

乳腺癌

2018年国际知名期刊《Nature Medicine》上发表了一则乳腺癌患者通过TILs疗法治疗成功的案例。一例49岁女性患有雌激素受体 (ER) 阳性和 ERB-B2 受体酪氨酸激酶 2 (HER2) 阴性转移性乳腺癌，对多线化疗无效，接受了4种突变蛋白（SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB）的TILs治疗；

在细胞转移后6周，目标肿瘤负荷降低51%；在细胞转移后22个月（最后的评估），患者的肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发。

非小细胞肺癌

强强联合！TILs疗法联合PD-1仍能让晚期转移性肺癌患者完全缓解

其实早在2021年8月12日，莫菲特癌症中心肺癌卓越中心的研究人员的一项刊登在国际知名医学杂志《Nature》上的研究，就已经报道过TILs疗法联合PD-1对PD-1耐药后晚期转移性肺癌患者的临床疗效！

TILs疗法通过提供更多T细胞发起攻击来增强免疫系统，而检查点抑制剂可防止肿瘤使浸润肿瘤的T细胞失活。

20例晚期非小细胞肺癌患者被初步纳入研究，其中肺腺癌15例，肺鳞癌5例。每位患者都被切除一个或多个肿瘤。这些肿瘤被送至实验室，在那里每一个都被解剖，去除渗透进来的免疫细胞，这些被称为肿瘤浸润性淋巴细胞的细胞被培养并扩大后再注入患者体内。

患者经活检提取肿瘤组织后， 接受4个疗程的纳武单抗（Nivolumab），240 mg每两周一次。 如果患者在检查点抑制治疗后出现疾病进展，将接受个性化的TILs治疗，然后再进行纳武单抗维持治疗。

研究人员成功地扩大了95%患者的TIL输注，20例患者中有16例接受了TIL输注，因为他们的疾病在最初的纳武单抗治疗后进展。联合治疗产生了很有希望的抗肿瘤活性， 16例患者中有11例出现肿瘤消退。2例患者在18个月（1年半）后肿瘤完全缓解，2例患者部分缓解或维持临床缓解。

结直肠癌

7处恶性肿瘤被1480亿个免疫细胞完全歼灭

2013年9月，Celine Ryan被确诊患有晚期结直肠癌，采用诸多治疗方法，却不料一度局限于结肠的癌症正在扩散到肺部，长出7个肿瘤，而且预后极差。

柳暗花明的是，她得到了医生提出的免疫治疗方案，明白自己的癌症是由KRAS基因缺陷引起的，并参加了美国国立癌症研究所的一项TILs临床试验。

研究人员从她的体内选择了一组免疫活性较高的肿瘤浸润淋巴细胞进行培养。最后，研究人员将1480亿个体外培养好的肿瘤浸润淋巴细胞注射进了Celine体内，让这些肿瘤浸润淋巴细胞去对抗癌细胞。

在随后的9个月中，Celine肺部的7个肿瘤中，有6个明显缩小，并最终消失。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，她的体内已经检测不到任何癌细胞，无癌生存五年。

头颈癌

TILs联手PD-1！攻破头颈部鳞状细胞癌等难治性肿瘤！

2021年11月10日~14日，在癌症免疫治疗年会（SITC）上，Iovance公布了TILs疗法联合帕博利珠单抗治疗晚期癌症患者和治疗复发难治性肺癌的临床数据，震惊全场！

最新临床数据显示，强大的TIL 疗法在多种实体瘤癌症和各种治疗困境下具有卓越潜力。TIL与pembrolizumab联用，作为晚期宫颈癌、黑色素瘤和头颈癌等这些临床难治性肿瘤的一线治疗可能会提高反应率。

在IOV-COM-202试验的2A队列中， 18例晚期头颈部鳞状细胞癌患者在接受Lifileucel+Pembrolizumab联合治疗后， 客观缓解率（ORR）为38.9%（7/18） ，包括 完全缓解1例 、 未确认的完全缓解1例、部分缓解4例、未确认的部分缓解1例 和病情稳定7例的最佳反应。50.0%（3/6）在中位数为7.8个月的研究随访中有正在进行的确认应答。

胆管癌

首位接受TILs疗法的超级幸存胆管癌患者至今已活13年！

2009年的秋天，对于41岁的Melinda Bachini来说终身难忘。就在儿子14岁生日的当天，她被诊断出患有罕见的胆管癌，被宣判生命只剩几个月，她的内心痛苦挣扎又不甘心。所幸命运对她不薄， 现在已成为晚期胆管癌存活13年的幸存者！

从生存期仅剩几个月到成为超级幸存者，让Melinda重获新生的新型免疫疗法就是 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法 。

对Melinda发挥巨大作用的是第二次输入的1270亿个免疫细胞，起初她的肿瘤体积缩小60%，待试验结束后，又接受了免疫检查点抑制剂pembrolizumab的治疗，成功地缩小了肿瘤，目前身体任何部位已确保处于无癌状态。

卵巢癌

此外，在卵巢癌（OC）方面，研究人员尝试将检查点抑制剂（ICI）联合TIL进行治疗。

在接受了ipilimumab后进行手术的晚期转移性高级别浆液性OC的患者，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab。结果显示，一名患者获得了部分缓解，其他5名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。初步证实免疫检查点抑制剂与TILs疗法结合是可行和安全的。

骨肉瘤

共纳入60例难治性骨肉瘤患者作为研究对象，且分为2组。其中30名患者接受了nivolumab（纳武利珠单抗，k药）单药治疗，而其他30例接受了TILs疗法加nivolumab治疗。

结果显示：

截止到2020年6月1日，第2组客观缓解率（ORR）达到33.3%，并且10例患者中有2例患者影像学检查显示病灶完全消失。

平均无进展生存期（mPFS）：3.8个月vs5.4个月；平均总生存期（mOS）：6.6个月vs15.2个月，与单独使用K药的组相比，联合疗法的总生存期翻倍！    

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参考文献

1.https://www.biospace.com/article/releases/iovance-biotherapeutics-completes-biologics-license-application-bla-submission-for-lifileucel-in-advanced-melanoma/

2.https://www.cancernetwork.com/view/lifileucel-plus-pembrolizumab-yields-positive-orr-in-advanced-cancers

3.https://www.cgtlive.com/view/iovance-advances-another-til-therapy-melanoma-nsclc

4.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2210233