FDA批准第二款KRAS抑制剂，一文汇总RAS靶点研发现状

KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。特别是在胰腺癌领域，93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，一种常见的致病基因。

根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（<50岁）更常出现非突变KRAS基因。但由于靶点的难以成药性，药物研发进展缓慢，而一些突变率较低的靶点却迎来突破：胰腺癌中的BRCA、胆道癌中的IDH1或FGFR2。期望通过梳理RAS靶点进展，能够追踪潜在靶点的突破历程。

KRAS G12C抑制剂——adagrasib

2022年12月13日，美国FDA宣布加速批准Mirati公司KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。

Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者，同期，再鼎医药获得了adagrasib在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。

KRAS p.G12C药物——Sotorasib

2021年5月28日，美国FDA加速批准安进公司研发的索托拉西布（Sotorasib，药品编码：AMG-510）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者至少接受过一种全身性治疗。

2021年1月12日，百济神州与安进合作的靶向KRAS p.G12C药物AMG510（Sotorasib）被NMPA纳入“拟突破性治疗药物品种”。

2020年12月，FDA已授予AMG 510突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

由此，Sotorasib是经过近40年研究后批准的第一个KRAS靶向疗法，也是唯一一个批准用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向药物。

但Sotorasib近期的表现有些差强人意。

2022年ESMO，sotorasib在非小细胞肺癌中的首次随机、对照III期临床试验CodeBreaK 200的详细验证数据披露。结果显示，sotorasib对比多西他赛显著改善了mPFS：5.6个月vs. 4.5个月（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。Sotorasib的ORR也显著高于多西他赛：28%vs.13%（P<0.001）。然而，遗憾的是，关键次要终点总生存期却没有实现显著差异：10.6个月和 11.3 个月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。

这样的结果，一度让我有些迟疑，作为加速附条件批准上市的Sotorasib，为何III期确证性研究的主要终点采用的是PFS而不是OS？PFS获益，而OS不获益，是否意味着这个适应症要收回？查阅资料发现，FDA指导要求多西他赛组的患者能够在疾病进展后交叉接受Sotorasib。这种转变保持了PFS主要终点的统计功效。足见对于无药物可及的未满足的临床需求，FDA还是基于患者获益最大化的原则，进行药物的尽可能可及，展示出人性的光辉。也凸显出企业提前与药监部门沟通的必要性。

综上，两款KRAS 药物，都采用了国内引进的商业合作战略。再鼎和百济神州也是license-in的翘楚，对于既往“不可成药”靶点产品的国内商业化运作，也是从biopharma向MNC迈进的必然一步。接下来，让我们梳理下KRAS成药的艰难历程。

——KRAS靶点回顾——

RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。其中，KRAS p.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌， 3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突变（＜1%）。

尽管KRAS是实体瘤中最常改变的致癌蛋白，但由于突变亚型中缺乏药理学上可靶向的受体口袋，它在既往历史上被认为是“不可成药的”。随着KRAS p.G12C药物——Sotorasib的上市，逐渐敲开了一道门缝。

肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率

RAS信号通路和靶向该通路治疗癌症的方法

已经开发了许多直接抑制剂来靶向突变RAS蛋白，无论是处于非活性的、与GDP结合的状态（“KRAS-off抑制剂”）或处于其活性GTP结合状态（“RAS-on抑制剂”）。许多该靶点抑制剂正在临床试验中进行疗效和安全性的评估阶段。RAS信号通路具有许多上游和下游介质，它们是与RAS抑制剂联合治疗，以改善抗肿瘤反应并减轻固有和获得性耐药性的潜力靶点。针对突变RAS表位的治疗性癌症疫苗和靶向致癌RAS亚型的基于小干扰RNA（siRNA）的肿瘤治疗方法也正在开发中。

备注：ILK，整合素连接激酶；mTORC2、mTOR复合物2；PI3K、磷脂酰肌醇3-激酶；RTK、受体酪氨酸激酶。

KRAS靶向肿瘤治疗进展汇总

KRAS突变对肿瘤免疫微环境的影响

KRAS突变对肿瘤免疫微环境有许多影响，包括巨噬细胞的激活和募集、M1至M2巨噬细胞的极化，以及通过对MHC–T细胞受体（TCR）和PD-L1–PD-1信号传导的影响以及通过髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T（Treg）细胞的激活来抑制CD8+T细胞。总之，肿瘤微环境中的这些改变为治疗KRAS突变恶性肿瘤提供了干预机会。

备注：DC，树突状细胞；ICAM1，细胞间粘附分子1

自从三十多年前发现肺癌中的KRAS突变以来，KRAS靶向药物的发现已经取得了长足的进展，目前正在临床研究多种抑制剂、组合方法和新的替代靶向方法。然而，关于KRASG12C抑制剂的数据显示，这些药物远没有达到预期疗效。但毫无疑问，KRASG12抑制剂的开发进展最快，已经有药物进入临床实践阶段。未来，期望有更多的细分类型患者能够有更为有效治疗方案的需求满足。