杨乃彬医生团队解读：NAFLD与并存疾病因果关系的研究进展

为分享肝脏疾病诊疗经验，帮助临床医生了解肝脏疾病领域相关成果和研究思路，提高临床医生的科研意识、科研能力与诊疗水平，肝胆相照平台与宁波大学附属第一医院杨乃彬医生团队联合推出精品栏目--“顶刊之声”。 

香港中文大学消化疾病研究所Vincent Wong教授近期受邀在韩国肝病学会会刊Clin Mol Hepatol杂志(最新影响因子IF=8.337, 中科院大区及小区均2区，JCR分区1区)发表述评，介绍NAFLD与并存疾病最新研究进展。“顶刊之声”第九期，杨乃彬医生团队特对该述评进行分享，以启迪临床。

NAFLD目前在全球范围内累及30%左右的成人，是肝硬化、肝功能不全、肝癌的主要病因。肥胖及胰岛素抵抗是NAFLD的主要驱动因素。既往研究充分证实NAFLD与肥胖相关代谢疾病之间的密切关联。作为肝病领域学者，我们关注NAFLD相关肝病患病率和病死率，但更应该注意到，除NAFLD肝硬化患者主要死于肝病，其他大部分NAFLD患者将死于心血管疾病及肝外恶性肿瘤。

一项叙述性综述阐述了NAFLD对于心血管系统、肾脏系统、呼吸系统、内分泌系统、肝外恶性肿瘤及感染等并存疾病的影响。文章指出，最近一项meta分析表明，在调整肥胖和2型糖尿病(T2DM)等混杂因素的影响之后，NAFLD与肝外恶性肿瘤之间的关联仍存在，但机制仍不明。NAFLD与代谢综合征(MetS)之间的密切关联促进NAFLD患者易患心血管疾病。尽管NAFLD及共存疾病中共同的代谢功能障碍能促使临床医生实施有益于两者的治疗策略，但非传统的危险因素(如疲劳及疲劳的驱动因素睡眠障碍)可能通过某些未知途径影响NAFLD患者死亡率。阐明NAFLD及并存疾病之间关联的本质，或者NAFLD是否以及如何独立地增加共存疾病的风险，将有助于对NAFLD采取更系统的管理方法。

NAFLD及并存疾病之间的关联是否存在因果关系？

在临床医学中，RCT是建立因果关联的金标准，但对NAFLD患者施加单因素的暴露(如吸烟)显然不合伦理。Sir Austin Bradford Hill在1965年发表论文，推荐9条标准建立环境暴露因素和疾病之间的潜在因果关系。此后，这一标准被广泛用于流行病学研究探讨因果关系。如下表所示，当前研究显示NAFLD与并存疾病之间的相关性高度一致。这种两者之间的相互关联(NAFLD先于共存疾病，或共存疾病先于NAFLD)可以被解释为两者相互促进发展，也可能意味着这种关系不是因果关系。在某些并存疾病中(如糖尿病、慢性肾病、结直肠肿瘤)，还存在剂量-反应关系(即患有越严重肝病的患者中，NAFLD与共存疾病的相关性越强)。NAFLD如何引起肝外疾病，目前机制研究不多。

此外，某些临床研究用计算公式定义NAFLD和纤维化，包括肝酶及代谢危险因素。比如，使用腰围、BMI、甘油三酯计算的FLI(脂肪肝指数)，是大型注册临床研究中最常用于定义NAFLD的指数之一。这样，就很难去剖析NAFLD对肥胖症及代谢紊乱真正的影响。

T2DM

一项纳入80项研究的meta分析表明，在全球范围内，56%的T2DM患者合并NAFLD。T2DM患者中，超过10%会在3年内发生肝纤维化进展。NAFLD也会导致T2DM风险增加2倍。据最近一项前瞻性研究报道，NAFLD在T2DM患者中的患病率为65.3%，T2DM且患有NAFLD的患者更有可能罹患肥胖和代谢综合征。在一些前瞻性队列研究中，NAFLD也是T2DM发展的危险因素，通过15年的长期随访，脂肪变性状态的改变与T2DM的发病率相关，增加了两种疾病之间相关性的临床证据。在患有NAFLD合并T2DM的个体中，年龄是肝脏相关不良结果的主要决定因素，而阿司匹林、他汀类药物和某些类型的降糖药物(如二甲双胍和吡格列酮)的使用可降低肝细胞癌和肝硬化的风险。

某些机制可以解释NAFLD如何增加T2DM的患病风险，包括饮食因素(富含果糖和饱和脂肪酸)、肠道菌群失调[肠道细菌产生的短链脂肪酸(比如丁酸盐)可调节胰岛素敏感性]、肠道渗透性增加、脂肪组织功能障碍以及肝糖生成增加(如表现为肝脏胰岛素抵抗)。然而，由于许多代谢混杂因素，其因果关系仍不明确。

阻塞性睡眠呼吸暂停

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)表现为间歇性缺氧，其严重程度与NAFLD的发生和进展呈剂量依赖关系。间歇性缺氧可导致葡萄糖和脂质失调，及肝脏炎症、氧化应激和纤维化，这些都是NAFLD发展的关键因素。临床和动物研究均支持OSA通过其对胰岛素抵抗的独立影响而增加NAFLD的风险。在对包括胰岛素抵抗在内的代谢因素进行多因素调整后，严重OSA和肝纤维化之间的相关性仍然存在。

尽管持续气道正压治疗OSA，可以同时降低ALT和AST水平，但大多数研究局限于小队列或持续时间短，未能证实其在NAFLD进展中的作用。需要进一步研究来阐明这两种疾病的潜在机制和治疗策略。

冠状动脉疾病

心血管疾病(CVD)是NAFLD患者的头号杀手，特别是冠状动脉疾病(CAD)与NAFLD不良预后密切相关。一项涉及25837例患者、纳入6项研究的meta分析显示，NAFLD患者发生CAD的风险比无NAFLD患者高2.2倍。在韩国一项无症状人群的大型队列研究中，NAFLD是亚临床冠状动脉粥样硬化(表现为无钙化冠状动脉)的独立风险指标。粥样斑块提示发生意外不良心血管事件的风险高。

冠状动脉疾病(CAD)和NAFLD之间的关系涉及到传统和非传统代谢危险因素，如糖代谢异常、胰岛素抵抗、低脂联素血症和高尿酸血症，其机制相当复杂。NAFLD患者脂质功能障碍和异位脂质堆积作为驱动因素，导致脂蛋白异常并引发炎症反应，促进动脉粥样硬化。心包异位脂肪堆积是心脏代谢障碍的另一个核心发病机制。然而，确切的因果关系仍在研究中。

最近的研究使用一种新兴的方法——孟德尔随机化研究(MR)来推断NAFLD和CAD之间的因果关系。MR的研究逻辑是这样的：某些遗传变异，独立于其他混杂因素，仅通过暴露因素(即NAFLD)来影响相关结果(即CAD)。在排除涉及极低密度脂蛋白分泌受损的变异后，使用MR证明遗传预测的NAFLD(定义为慢性ALT水平升高，基于超声成像或活检证实)与CAD之间的相互联系。然而，另一项聚焦于NAFLD与CVD事件关联的MR研究观察到NAFLD与CAD、心力衰竭或中风之间没有显著关系。在不同的CVD事件中，仅发现动脉硬化与NAFLD有因果关系。Wu等人使用MR方法也发现NAFLD与中风之间没有因果关系。这可能是由NAFLD患者中脂肪因子谱紊乱和HDL-C水平异常介导的。NAFLD与CVD之间的关系，有必要进一步研究。

Xie等人还利用MR方法分析数据库中的数据，阐明NAFLD及其共存疾病之间的复杂关系。该研究聚焦于一些可改变的危险因素，进一步证实了遗传预测的T2DM、高血压和甲减与NAFLD之间的关联。在调整遗传预测的BMI后，甲减和NAFLD之间不存在显著相关性，这表明这种关系可能被肥胖所引起。数据库中还包括饮酒频率、血清肝酶水平、肥胖等NAFLD的致病危险因素，为NAFLD的公共卫生干预和常规管理提供参考数据。但数据库中仅包含欧洲人数据，因此研究的普遍性还有待验证。此外，基因多态性是所有MR研究需要克服的一大挑战。

对于NAFLD管理的影响

总之，本文提示NAFLD与各种共存疾病之间存在密切相关性。虽然相关性的因果关系仍存在争议，但临床医生应该意识到这些重要的共存疾病并酌情进行评估和治疗。目前的亚太地区指南建议对NAFLD患者常规进行肥胖、血压、葡萄糖和血脂评估。越来越多的数据支持NAFLD影响肾功能、阻塞性睡眠呼吸暂停和心血管疾病。结直肠癌和乳腺癌在NAFLD患者中更为常见，有目的的筛查可以发现早期癌症并降低死亡率。未来的研究应明确NAFLD的诊断，是否能促使更早和更频繁地筛查心脏代谢疾病和相关恶性肿瘤，为患者带来更多获益。

参考文献: Song Sherlot Juan, Wong Vincent Wai-Sun. Implications of comorbidities in nonalcoholic fatty liver disease. Clin Mol Hepatol. (2023). doi:10.3350/cmh.2023.0066

本文作者简介

杨乃彬 主治医师

▪宁波大学附属第一医院肝病/感染科主治医师，中共党员，医学硕士。

▪学术兼职：宁波市青年岗位能手、宁波市卫生健康青年技术骨干人才、欧美同学会医师协会传染病分会全国委员、CHESS官方期刊PH&C首届学术委员会委员、宁波市医学会肝病学分会青年委员、宁波市中西医结合学会热带病与寄生虫病专委会委员、北京亚太肝病诊疗技术联盟会员、JCTH客座编辑兼青年编委、临床与病理杂志中青年编委

▪文章&课题：主持或参与国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中国肝炎防治基金会及市厅级课题10余项；发表SCI论文30余篇，其中以第一/通讯作者在Hepatology、Clinical Infectious Diseases、Liver International等期刊发表SCI论文17篇,累计影响因子>50分，被他引1151次; 3篇为ESI高被引论文,单篇最高被引用356次; 

H指数=11 

▪研究方向：代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)基础与临床研究

▪邮箱：mafld2021@163.com

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