树突状细胞（DC）免疫疗法临床治疗病毒性肝炎、肝硬化的另一种有效干预方法

新冠疫情发生以来，大家越来越认识到健康的重要性，再多的成就与财富都不如有一个健康的体魄。养成良好生活习惯，提早预防，提前筛查，是预防肿瘤的有效措施。

众所周知，2018年诺贝尔生理和医学奖颁发给了免疫细胞研发领域的大咖詹姆斯和本庶佑，免疫细胞靶向治疗疾病更是科研领域的热点。其实免疫细胞对肝脏修复和肝病的修复也是效果十分显著。

01理论基础

树突状细胞（又称DC细胞）是人体内功能最强的抗原提呈细胞，参与抗原识别、加工处理和提呈，能有效激发T细胞应答并诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞生成，启动、维持并调控免疫应答。以DC为基础的抗病毒、抗肿瘤免疫疗法已成为研究热点。

（树突细胞工作原理）

树突细胞免疫疗法可以针对HBV、HPV等病毒感染相关疾病及全部实体瘤进行治疗。树突状细胞及受体学说于2011年10月3日获得诺贝尔医学奖，这是一个伟大的发现，是对医学免疫学的重大贡献，开辟了人类攻克癌症及病毒相关疾病的新的可靠的治疗途径！

02 树突状细胞免疫疗法临床治疗肝病

DC被认为是机体免疫反应的始动者。乙型病毒性肝炎是我国最重要的传染病之一。国内已有临床医生在积极研究评价DC生物学特征及DC在乙型肝炎病人的功能、数量、临床意义及其与其它免疫细胞关系。已有学者开始应用经体外培养并以HBV抗原肽冲击过的DC来治疗乙型肝炎。

乙肝病毒的清除依赖于强大的、多克隆的、特异的CD8＋细胞毒性T细胞和CD4＋T辅助细胞来对抗病毒表面抗原、核心抗原和P蛋白抗原。而且，效应T细胞通过分泌淋巴因子能够中止病毒复制而不损伤感染的肝脏细胞，这些效应T细胞需要APC提呈的抗原、MHC分子、共刺激分子共同激活CD40 、CD80 、CD86，只有DC能直接使初始型T细胞活化，促进Th1和Th2细胞分化，增强CTL细胞功能。有研究认为长期慢性的乙肝感染与不足的CTL 有关。这只是表象，而这些情况均与DC功能障碍有关。唯一的办法就是在体外培养DC 并用HBV 的抗原肽冲击，使其恢复传递乙肝病毒抗原信息的功能。

Yukihiro Shimizu等人对乙肝病毒转基因小鼠研究DC细胞治疗前景：这种小鼠对乙肝病毒有免疫耐受，将其DC体外培养用HBsAg刺激后回输小鼠的尾静脉中，发现：

1、这种小鼠在体外培养的DC可产生正常对抗乙肝病毒的能力，并且这种激活的DC在小鼠体内可以激活抗原特异性的CTL细胞，说明这种小鼠CTL前体细胞是正常的。

2、只需要100个被细胞因子激活的DC输入这种小鼠体内就可以打破小鼠对乙肝病毒的免疫耐受，且这些DC表达正常水平的粘附分子、受体和活动标志，表现出正常的抗原提呈和呈递作用。

3、这种小鼠DC无论在形态上还是功能上均正常，且在激活后可以呈递MHCⅠ类分子与乙肝病毒抗原的复合体。CTL细胞需要信号才能够被激活，试验中这种信号来自体外激活的DC细胞。

有人最近将携带HBV c基因的病毒与小鼠DC一起培养后，用PCR发现DC内有c基因活动，并用western blot方法发现DC表达HBV c基因，这种转基因DC正常表达CD80分子和MHCⅡ类分子，在体内可引起乙肝核心抗原特异的CTL和TH1细胞反应。

有国内学者对19名慢性乙肝患者进行研究，作者抽取患者自身血液60毫升，提取PBMC培养DC成熟，再应用HBsAg刺激后注入患者皮下，每两周1次，共治疗两次，研究检测了患者的肝脏功能、乙肝病毒抗原抗体系统、HBV－DNA，发现在11名患者出现不同程度的病毒应答，7例出现生化应答。北医人民医院李若冰等人应用类似的方法体外培养DC 治疗慢性乙肝取得良好的效果。

以上的实验结论说明，通过DC 细胞的体外培养，可以改善乙肝病人DC 细胞的功能障碍，打破乙肝病人的免疫耐受，最终清除肝内外的病毒。乙肝病毒的治疗可能因为DC功能和作用的进一步认识而得到快速发展，总之，对乙型肝炎的体细胞免疫治疗将会成为重要的临床治疗方法，DC在治疗策略中将起到至关重要的作用。

03 DC免疫疗法的六大优势

优势一   

靶向清除病毒：只针对性地清除病毒或被感染的异常细胞，具有靶向作用的免疫杀伤反应，对正常细胞无毒无害。

优势二   

产生长期记忆：由于特异抗原与具有记忆功能的免疫细胞充分接触，免疫系统具有精确长久的免疫记忆，为防治复发或再感染提供了长期保护。

优势三   

发现变异病毒：高通量HBV基因突变检测体系是国际上最为先进和全面的一种乙肝检测技术。通过检测发现了解感染何种病毒，病毒是否发生变异，具体是C、P、S、X中哪个区发生了变异，根据不同的区的特点和变异情况进行治疗，避免误诊误治。

优势四   

时态疗效测控：通过可视化HBV生物芯片疗效时态评估系统，对乙肝的治疗进行实时、动态、量化的科学检测与评估。已超越了传统的ELISA等方法，精确可靠。目前这一技术属于国际首创，获得国家专利金奖，并得到世界47个国家认可。

优势五   

个体化诊疗方案：针对患者感染病毒的类型，用自己的细胞治疗自己的病情，是真正意义上的个性化诊断和治疗。

优势六   

治疗安全无损伤：由于治疗中回输的细胞是活化的自体细胞，不会产生排斥反应，并且对肝细胞没有损伤的副作用，非常安全。

04 DC免疫疗法已被国际广泛认可

美国FDA批准首个抗癌疫苗Provenge（sipuleucel-T）就是DC疫苗，治疗转移性前列腺癌；日本厚生劳动省官方宣布将 DC 免疫疗法列入 A 级先进医疗技术，并已用于上万例晚期癌症病症的临床治疗；德国政府认可的 DC 细胞制备实验室，运用 DC 免疫疗法已累积治疗数千名患者。

因此，DC疫苗及DC细胞免疫疗法已经被国际医学界包括抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于临床治疗，这是癌症及病毒感染疾病患者治疗的新希望、新方法。正如吴祖泽院士所说：细胞治疗将是病毒相关疾病和肿瘤的终极性治疗方法。

我们已经成功合成了乙肝病毒感染的关键物“乙肝病毒优势抗原表位肽”，为DC细胞免疫疗法治疗慢性乙肝提供了准确的靶向信息，应用T-DC成功治疗万余例乙肝患者，包括肝硬化患者，明显使患者病情改善，我们还成功发现和使用了DC细胞培养增强剂，应用P-DC治疗肿瘤患者，明显能控制病情，血象逐步改善，肿瘤标志物持续得以下降清除，病患精神状态、体力都得到明显改善。

关于树突状细胞（DC）免疫疗法的临床应用课题于2005年9月经以吴祖泽院士为首的专家组的课题鉴定，专家们一致对于DC免疫疗法的临床应用给予高度评价及肯定。

05 DC细胞生物免疫疗法治疗过程

一、体外培养：在体外细胞培养是通过多种细胞因子，诱导外周血来源的单个核细胞分化为抗原递呈细胞DC，并在体外用特殊方法冲击DC，使其最终分化成为功能完全正常、并携带有乙肝病毒抗原信息的成熟的抗原递呈细胞。

二、体内回输：将体外通过前沿生物技术培养的细胞通过特定穴位回输入体，从而彻底打破慢性乙肝病毒感染者的免疫耐受状态，使患者的免疫系统像正常人感染乙肝病毒后一样，产生针对乙肝病毒的特异性抗体，来对抗和攻击乙肝病毒，使慢性乙肝病毒感染者达临床治愈。

第一步：抑制病毒复制

乙肝病毒的一个重要特征是其发生和发展过程中会激活大量HBV相关因子基因的表达，如趋化因子、黏附分子、细胞因子、蛋白酶等。虽然激活释放的乙肝病毒因子的数量非常庞大，但是在激活表达过程中的上游信号转导通路却是相对有限的。将在体外将通过研究分析后寻找和筛选的新的抗HBV多肽，运用传统经穴原理，针对病毒信号转导通路中的特定信号分子为药物靶点，通过特定经络、穴位，将这种新的抗HBV多肽输入特定患者特定穴位，从而显着抑制慢性乙肝病毒感染者的病毒复制，干扰病毒合成，快速降低HBV-DNA,为下一步的消灭病毒打下基础。

第二步：精确杀灭病毒

利用生物免疫催化通过磁场对经络穴位的作用，采用电磁方式作用给患者，调节机体生物电磁的平衡，打破患者的免疫耐受状态，激活患者机体免疫应答反应，产生大量的乙肝活性抗体，诱发和提高人体产生大量具有免疫杀伤力的“细胞毒性T淋巴细胞（CTL）”对控制区的肝病病毒进行精确性、特异性靶向性、主动式攻击，杀灭体内肝病病毒，阻断乙肝病毒对肝细胞造成的破坏，修复肝细胞，直至肝病毒完全清除。

第三步：强免疫保疗效    

全面巩固健全人体免疫系统，逐步修复脆弱的肝细胞和组织，完善免疫功能。提高机体特异性与非特异性免疫应答，阻断病毒遗传易感性及对肝细胞的损害。同时细胞毒性T淋巴细胞（CTL）还具有很强的记忆性，再次遇到病毒主动复制并清除病毒。实现远期疗效。治疗过程完美整合，科学规范，治疗也更加到位。

06树突状细胞免疫疗法的典型病例

案例一

例1 男，51岁，患乙肝、肝硬化10余年，治疗6个疗程，曾用阿德福韦治疗7年。在治疗过程的中后期，在转氨酶升高的同时，HBV-DNA也升高，这是免疫应答反应CTL有效清除细胞内的病毒的表现，整体病情明显也在好转。

案例二

例2 男，44岁 治疗号 8237 早期肝硬化近十年在治疗过程的中后期，在转氨酶升高的同时，HBV-DNA也升高，这是免疫应答反应CTL有效清除细胞内的病毒的表现，整体病情明显也在好转。

案例三

例3 香港病人，患丙肝肝硬化、肝源性糖尿病十余年，治疗5个疗程，检查除肝功能明显好转，HCV-RNA降为正常，血糖水平下降幅度明显，已降为正常。B超显示肝光点改善，门静脉缩窄。

案例四

例4 男 37岁 慢性乙肝、肝硬化十余年，DC免疫疗法治疗3 个疗程，正在治疗过程观察中。检查结果显示：作为疾病好转的风向标白细胞呈上升趋势，肝功各项指标好转明显，HBsAg HBV-DNA 下降幅度明显。

通过以上病例可以看出，DC所激发的特异性免疫应答免疫效应，在清除肝细胞内处于整合状态病毒时，表现为转氨酶升高，及HBV-DNA的升高,这是病毒基因由内向外清除的结果。不用抗病毒及保肝降酶药，其各项指标均能恢复正常，患者病情逆转！

07 DC免疫疗法特点

一、靶向性：专攻乙肝病毒，对正常肝细胞及其它机体组织无任何影响，利用体外培养的靶向性CIK细胞可以有效补偿慢性乙肝患者体内由于免疫耐受而出现的特异性杀伤细胞不足的情况，从而达到治疗乙肝的目的。

二、长效性：培养成熟的细胞回输体内后能存活几年到几十年，为防止复发或者在感染提供了长期保护，并能阻止肝纤维化、早期肝硬化的进程。

三、安全性：由于治疗过程是应用全自动细胞分离机以及一次性耗材采集病人外周血单个核细胞，然后在无菌条件下（1000级洁净层流实验室，百级生物安全柜），对采集的单个核细胞加入多种细胞因子培养。该疗法属于自体免疫细胞的回输治疗，不会产生排斥反应，安全性良好。

08 DC免疫细胞治疗肝病

20世纪是药物治疗的时代，而21世纪是细胞治疗的时代，过去对于病毒性肝炎长期依赖抗病毒药，临床实践已经证明容易产生耐药性。而DC免疫细胞治疗，不仅能消灭血液中的病毒，主要是可以清除肝细胞内处于整合状态的病毒，这是任何药物所不能的！

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