Nature丨NTRK融合广泛分布于实体瘤中，支持对晚期患者进行广泛NGS检测！

自20世纪80年代初发现TRK融合蛋白以来，我们对NTRK基因融合、发生频率及检测方法有了深入的了解。随着FDA和NMPA批准的有效泛瘤种TRK蛋白抑制剂的出现，在癌症患者的管理中识别NTRK基因融合变得越来越重要！

NTRK1/2/3基因编码TRKA/B/C蛋白，在神经系统发育中起重要作用。NTRK基因融合变异导致TRK融合蛋白产生将会激活MAPK和PI3K信号通路并驱使肿瘤增殖、存活、侵袭和血管生成。

第一个TRK融合蛋白于1982年在结直肠腺癌细胞系中被发现。1 随后，在其他多种肿瘤类型中也相继发现了NTRK1-3基因融合，这一发现燃起了药企开发泛瘤种TRK蛋白抑制剂的热情。其中，最为出名的当属拉罗替尼（拜耳）和恩曲替尼（罗氏），分别于2018年11月和2019年8月获FDA批准上市，并于2022年4月和2022年7月获NMPA附条件批准上市，让跨瘤种的精准治疗成为现实。2,3,4,5,6

这种药物获批上市的一个重大进步是出现了“pan-tumor”（泛瘤种）或“tumor-agnostic”（肿瘤不可知）疗法，只要NTRK基因融合便可接受TRK抑制剂的靶向治疗，而不管肿瘤的物理起源部位如何。同时，医疗卫生系统在整合这些治疗方面面临着重大挑战，主要是因为不确定的患病率和确定合格患者的最佳检测方法。

2023年3月13日，《Nature》子刊《Scientific Reports》  发表了迄今为止最全面的泛瘤种NTRK1/2/3基因融合患病率系统综述  ，以期为公共医疗卫生系统挑战提供信息，即如何筛选实体瘤人群的NTRK基因融合，并预测可能符合TRK抑制剂治疗条件的患者比例。  同时，该研究支持对晚期癌症患者进行广泛的NGS检测，理想情况下是DNA+RNA组合检测！  7

该研究团队共纳入160项研究（2011-2021），对15种泛癌和429种特定癌症类型（63种儿童癌症）进行了系统评价，同时在PROSPERO进行注册，并遵循系统评价和Meta荟萃分析优先条目（PRISMA）。

研究概况    

经过文献筛选后共有160项研究被纳入系统评价。NTRK基因融合研究大多数从2019年（62%）开始发表，31%的研究（n=51）来自美国，其次是中国和国际研究（均为14%），并且69%（n=114）的研究至少进行了一次DNA和/或RNA分析。

研究团队对15种泛癌和429种特定癌症类型（63种儿童癌症）进行了系统评价。其中，肺癌、儿童癌症、结直肠癌和甲状腺癌是分析最多的癌症类型，分别有36、24、19 和19项研究，占所有纳入研究的61%。

 纳入研究概况：a）按出版年份分类的研究数量；b）按癌症类型研究的相对比例

研究结果    

（1）泛瘤种中，成人或混合年龄组的NTRK基因融合患病率都低于1%，范围为0.03%~0.7%；儿童组的NTRK基因融合患病率相较成人来说比例更高，范围为0.44%~3.33%。使用RNA-NGS或WGS检测方法的NTRK基因融合检出率更高，使用DNA-NGS、ctDNA或IHC检测方法的检出率相对来说较低。

 泛瘤种中成人或混合年龄组NTRK基因融合患病率总结

泛瘤种中儿童组NTRK基因融合患病率总结

（2）NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合的相对比例在泛瘤种中有所不同，但NTRK3基因融合通常是最常见的。NTRK2基因融合率低可能是由于与NTRK1相比，难以识别NTRK2的融合断点，特别是使用DNA-NGS panel检测。

（3）结直肠癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等主要癌症类型的NTRK基因融合发生率较低，范围在0.10~0.25%之间，证实了广泛未选择癌症人群中NTRK基因融合的罕见性。甲状腺癌和肉瘤的发病率更高，但仍然很少见，约为1%。在驱动基因阴性肺癌和MSI-H/dMMR结直肠癌中，NTRK基因融合更常见，并且在两种癌症靶向治疗耐药后的患者中发生率也相对较高。综合而言，尽管NTRK基因融合很罕见，但证据支持广泛的癌症类型可能以非常低的频率存在NTRK基因融合，临床应予以重视。

 NTRK基因融合发生率汇总分析

（4）该研究团队对综合分析的结果进行了进一步的验证，对常见癌症类型的NTRK基因融合发生率与先前的荟萃分析和Foundation Medicine队列进行了对比分析，证明了这些广泛癌症群体NTRK基因融合的一致性。

本研究与Forsythe和FMI研究的NTRK基因融合发生率比较

（5）从患者角度来看，NGS检测是首选，最好是在新鲜组织样本上进行；如果NGS检测可及性不够，NTRK FISH或pan-TRK IHC可作为诊断使用，前提是有足够的组织样本可使用，适用于所有的实体肿瘤。

（6）支持对晚期癌症患者进行广泛的NGS检测（理想情况下是DNA+RNA的组合平台检测），该检测具有更大的检测范围具备检测NTRK基因融合类型的能力，而且还具有检测其他可靶向和潜在罕见融合和突变的能力。

综合而言，这篇综述提供了迄今为止文献中关于实体瘤中NTRK基因融合流行的全面证据。尽管罕见，但NTRK基因融合的癌症类型范围广泛，详细和准确的流行病学数据对于支持有效识别和治疗这些罕见但可靶向的泛瘤种生物标志物患者的卫生服务至关重要。

参考资料： 

1.Pulciani, S. et al. Oncogenes in solid tumours. Nature 300, 539–542 (1982).

2.https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions-0

3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc

4.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220413111115109.html

5.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220624153558135.html

6.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220729132536104.html

7.O’Haire, S., Franchini, F., Kang, YJ. et al. Systematic review of NTRK 1/2/3 fusion prevalence pan-cancer and across solid tumours. Sci Rep 13, 4116 (2023).