【肾世图卷】Journal Club - 24期

「Journal Club」24期

NO.1、冠状动脉造影术后急性肾损伤临床决策支持和教育对预防冠状动脉造影术后AKI的影响

尽管放射造影剂相关急性肾损伤(AKI)的发生率和临床相关性受到质疑，但AKI仍常发生在冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入治疗(PCI 并接触放射造影剂后

加拿大研究人员在2018年至2020年间，在3个心导管实验室测试了在此种情况下多方面干预预防AKI的价值

对照组：在干预期间，心脏病专家提供常规护理，不接受教育、临床决策支持或审计和反馈

干预组：

① 干预之前，心脏病专家接受1小时的教育课程，包括有关AKI、预防方法和试验干预的信息

② 医生获得临床决策支持，包括个性化AKI风险预测、安全造影剂体积目标的图形显示，以及根据心导管插入术期间获得的左心室舒张末期压力测量值自动计算血流动力学指导的静脉输液量目标，使用ePRISM工具(Health Outcomes Sciences)计算安全造影剂体积目标

③ 干预后每3个月接受一次审核和反馈

对照组中34名心脏病专家在3251名患者中进行了3493次手术，干预组中31名心脏病专家在4032名患者中进行了4327次手术

患者平均年龄为70岁，大多数为男性，且大多为肥胖和糖尿病患者

基线平均估计肾小球滤过率(eGFR)为63±22ml/min

超过80%的参与者预测AKI风险在5%到10%之间(即风险相对较低)，只有3%的参与者风险超过20%

主要结果，即AKI事件的发生率从对照组每1000次手术中有86次减少到干预组的每1000次手术中72次，差异显著(P =0.01)。然而此文章没有具体说明AKI阶段或eGFR变化

其他肾脏终点，如急性透析、终末期肾病或因AKI住院，两组之间没有差异

使用过量造影剂的手术比例从对照组的51.7%降至干预组的38.1%

静脉输液不足的患者比例从对照组的75.1%降至干预组的60.8%

两组之间的主要心血管事件没有差异

表示干预对主要和次要结果的影响

就试验的局限性和结果而言，AKI事件的减少是否会转化为长期的肾脏或心血管益处尚不明确

尽管本试验中的手术数量非常可观，但该试验的功效不足以检测主要肾脏或心血管事件的差异

另一个限制是干预措施相对广泛，不确定干预措施的好处是否可以在研究条件之外的真实环境中复制

NO.2、肾功能测量 对非洲人群肾功能测量的多中心队列研究

尽管在世界其他地区进行了广泛的研究，但许多非洲地区的肾脏疾病负担尚不清楚

目前在已发表的研究中，使用的是在非洲以外人群中开发的eGFR方程用于估计非洲肾脏疾病的患病率

在马拉维(n=1020)、南非(n=986)和乌干达(n=1019)进行的横断面研究中，Fabian等学者对可用的eGFR方程与碘海醇测量的GFR (mGFR)进行比较，旨在制定非洲人群中性能最佳的eGFR方程

在所有3个国家中，基于肌酐的GFR估算方程的性能很差，以eGFR结果在mGFR的30%以内的比例来衡量，没有一个方程显示出>75%的准确度

方程的性能随着肾功能的下降而恶化，基于肌酐的方程低估了G2-G5阶段至少50%

单独使用胱抑素C或与肌酐联合使用的GFR估计导致的偏差减少

图示各个eGFR方程和mGFR的核密度分布图

作者随后将模型拟合到2578个碘海醇mGFR，将年龄、性别和肌酐作为潜在预测因子。然而该模型总体上与其他GFR估计方程相似，低估了高GFR，高估了低GFR 人的测量值

由于所有可用的eGFR方程和新拟合模型的性能不佳，研究人员开发了一个多重插补模型，该模型在mGFR样本上训练，以根据肌酐、年龄和性别预测2个不同的、大型的、具有人口代表性的个体GFR数据集。在用于分析的2项研究中，使用插补模型估计的GFR<60ml/min/1.73m2的患病率比基于肌酐的方程估计的患病率高5%至15%

该项研究是在非洲3个国家准确测量肾功能和评估10个GFR估计方程性能的最大和最全面的研究

结果令人印象深刻且令人震惊，所有基于肌酐的GFR估计方程在本文研究的非洲人群中表现不佳，最重要的是低估了肾功能的下降。作者推测这可能与非洲人群存在较低肌肉和较低肌酐生成有关

NO.3、空间多组学图谱 人类心肌梗塞的空间多组学图谱

对人类疾病状态组织的详细研究有可能深入了解导致损伤的机制和途径

此研究中，研究人员使用单细胞基因表达和染色质可及性，和对来自心肌梗塞患者和对照组(未用于移植的供体心脏)的心肌组织进行评估，比较梗死、缺血和未受影响区域的空间转录组学分析，生成心肌梗塞后人类心脏重塑的综合高分辨率图

整合这些多模态数据后，发现TGF-β信号在成纤维细胞丰富的区域增加，而骨髓细胞和NF-κB信号在缺血区域增加

将单核RNA测序与染色质可及性数据相结合，显示了5种类型的心肌细胞，分为预应激、应激和非应激

盐皮质激素受体被确定为非应激肌细胞的主要调节剂。相比之下，减少NNR3C2表达与向应激状态的转变有关

成纤维细胞的聚类分析显示cluster1(Fib1)，以SCARA5为特征，之前被证明是肾脏中肌成纤维细胞祖细胞的标志物

具有最高水平基质相关基因的单独成纤维细胞群(Fib2)显示增加的RUNX1，也与肾脏中肌成纤维细胞的分化有关

心肌梗塞小鼠的诱导谱系追踪显示Fib2簇随时间增加。分泌性磷蛋白1(SPP)1+的巨噬细胞在与Fib2簇相关的缺血区域增加，而CCL18+巨噬细胞存在于纤维化区域

以上数据显示成纤维细胞和骨髓细胞之间的密切相互作用是心脏重塑的关键驱动因素

研究证明了不同状态的细胞具有特定空间分布、通路激活和组织损伤，对损伤、修复和重塑的详细探索为潜在的针对性干预提供了一个平台

NO.4、类器官芯片模型类器官芯片揭示人类ARPKD发病机制

类器官可作为三维多细胞环境中疾病建模的新工具。然而静态类器官缺乏必要的生物物理微环境，如流体流动，限制了其概括疾病病理学的能力

在本研究中，作者将类器官与器官芯片技术结合，阐明疾病病理学并开发常染色体隐性遗传多囊肾病的治疗方法

作者生成了PKHD1(含有纤囊蛋白的PKHD1纤毛IPT结构域)–/–和PKHD1+/– 的人胚胎干细胞系。在第14天，将PKHD1–/–和PKHD1+/–的肾脏类器官转移到微流控芯片上，接受流体流动3周

在PKHD1-/-类器官中，流体流动上调细胞内环磷酸腺苷水平和雷帕霉素激酶(mTOR)信号通路，提示ARPKD的关键发病途径

基因表达分析表明，流动促进了肾单位片段的成熟并上调了纤毛相关的信号通路

使用荧光脂质张力报告基因通过荧光强度观察活细胞中的质膜，证明流体流动诱导类器官小管中的细胞拉伸

在流动、毛喉素和静态培养条件下的PKHD1–/–和PKHD1+/–类器官做全基因表达比较，揭示流动和毛喉素条件下共有的32条差异信号通路，而在流动培养条件下存在另外353条特异性的差异通路，其中229条为未报道的途径

作者从229信号通路中选择了5个目标分子，从32个常见信号通路中选择了1个目标分子进行评估

Fos原癌基因(FOS)抑制剂(T-5224)、Rac家族小GTP酶1(RAC1)抑制剂(NSC23766)和缺氧诱导因子1亚基α抑制剂(2-MeOE2)可显著减少CDH1阳性肾小管的肿大

在现有临床数据的基础上，作者进一步验证了T-5224和2种对RAC1有抑制作用的抗炎药R-萘普生和R-酮咯酸。所有3种化合物均显著减少CDH1阳性肾小管增大，且在有效浓度下未表现出明显的肾毒性

ARPKD患者样本中观察到RAC1在囊性上皮细胞和FOS在扩张的远端肾单位中表达增加

与PKHD1+/-相比，在流动下，PKHD1-/-突变反向调节了“细胞骨架重塑”和“细胞增殖负调控”相关基因的表达

Ref

1 JAMA. 2022 Sep 6;328(9):839-849

2 Lancet Glob Health. 2022 Aug;10(8):e1159-e1169

3 Nature. 2022 Aug;608(7924):766-777

4 Sci Adv. 2022 Sep 23;8(38):eabq0866

by 肾世风云 · 钟钟

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