【药苑杂谈】紫杉醇迭代的秘密武器！带你走进聚合物胶束

药苑杂谈

导读：此前，上海谊众发布2022年年度报告，全年营业收入为2.36亿元，同比增长5,686.75%；归属于上市公司股东的净利润为1.43亿元，去年同期为-399.71万元。年报分析，营业收入较上年同期大幅增加的原因为：2021年第四季度，公司正式开展核心产品——紫杉醇胶束的商业化生产及销售工作，2022年销量大幅增长，报告期内实现营业收入2.36亿元。

报告中提及的胶束究竟是何方神圣？对于紫杉醇等经典药物而言，它又有什么作用呢？想要了解胶束，我们就需要先从聚乳酸（PLA）开始聊起……

对水“又爱又恨”的胶束

聚乳酸（PLA）是研究最早的聚酯类生物可降解材料之一，其中间代谢产物乳酸也是人体内正常代谢产物，不会在体内蓄积，最终产物是CO2和H2O。由于其良好的生物相容性和生物可降解性，PLA被FDA批准应用于医疗植入、外科缝合、组织再生以及药物控释系统等多个方面。

由于PLA的结构中含有大量酯键，而酯键为疏水性基团，因而降低了PLA 的水溶性，能够用于制备具有缓释功能的微球。但是，对于难溶性药物制备成注射液，需要具有两亲性（疏水性基团 & 亲水性基团）的表面活性剂，才能将药物包裹在疏水内核中。

较常用的方式是将【乳酸】与【亲水单体或聚合物】共聚（化学反应），通过调节共聚物的分子质量、共聚单体的比例来改变聚合物的物理化学性质，从而用于各种复杂液体制剂。

小贴士

亲水链分布在胶束外部，由于需要与细胞直接接触，因此聚合物胶束（注射给药）的亲水链段材料需要生物相容性良好、无毒、无免疫原性。这类材料同时还能保护疏水内核及所包裹的药物避免被部分人体组织识别和摄取，延长其体内循环时间，进而通过渗透滞留增强效应（EPR effect）在肿瘤部位聚集。

具有良好亲水性的聚醚高分子物质——聚乙二醇（PEG）是最常使用的亲水性嵌段。不过，PEG属于非生物降解性的聚合物，只有低分子量PEG可以被吞噬细胞所吞噬或通过肾滤膜排出体外，通常选用1000～12000分子量范围的PEG作为共聚物的亲水嵌段。

目前市面上常用于产品中的嵌段为单甲氧基封端PEG，具备一个反应活性位点，能够与丙交酯开环聚合成为PEG-PLA嵌段聚合物。

小贴士

两亲性嵌段聚合物胶束被分为二嵌段聚合物、三嵌段聚合物。前者为A-B型（1个亲水链、1个疏水链）；三嵌段聚合物为A-B-A 型，即两端为亲水链，中间为疏水链。

PLA+PEG如何变胶束材料？

近年来，PEG-PLA嵌段共聚物作为药物载体被广泛研究，生成A-B型两嵌段或A-B-A型三嵌段共聚物，聚合的方法分为两种：直接缩聚法和开环聚合法。

直接缩聚法以乳酸为原料，使乳酸自身缩聚成PLA，并最终与PEG生成嵌段共聚物。虽然这种方法比较简便，产物含杂质较少，但是在酯化反应中生成的水导致反应无法向聚合的方向深入进行，即使在反应中不断除去水分，一般也只能得到少量小分子量的嵌段共聚物。

开环聚合法是利用成本较昂贵的乳酸二聚体（丙交酯）与PEG开环聚合形成大分子量的嵌段共聚物，辛酸亚锡是目前公认的高效催化剂，通过控制反应物投入量的比例，即可得到不同比例的产物，其产率也比较高。由于在对产物进行纯化时，一般会用二氯甲烷和乙醚等有机溶剂。

根据ICH的规定，二氯甲烷属于限制使用的溶剂，而乙醚是一种易燃易爆的有机溶剂，很大程度上限制了共聚物的大规模生产，因此PEG-PLA嵌段共聚物的成本相对较高。

聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物（mPEG-PLA）在CDE登记备案平台上已有5个登记号，均为国产辅料，其中一家为激活状态，说明国内合成此嵌段共聚物的工艺已相对成熟。

与PLA相比，低分子质量、PEG含量较高的mPEG-PLA嵌段共聚物具有亲水性较好、玻璃化温度低（柔性大）、释药快等优点，可以制备成胶束注射液，用于静脉给药时，更好地发挥疏水性药物的药效（展开阐述一下简单原理）。

具有两亲性的mPEG-PLA多用于增溶难溶性化合物。亲脂端PLA因疏水而聚于胶束内部。这些疏水链段形成内核，通过氢键、疏水作用等与药物结合，从而增加药物的溶解度和稳定性。像刷子一样的亲水端PEG则因极性而延伸向外部，并对胶束内部的疏水基团起到保护作用，自组装形成有序排列的热力学稳定胶状团聚体，稳定分散于水溶液中。

当mPEG-PLA材料备好，聚合物胶束的制备方法就较多了，以物理包埋载药为主，比如薄膜分散法、乳化溶剂挥发法、自组装溶剂挥发法、透析法、固体分散体技术等。由于聚酯的结构在水溶液中不稳定，因此通常将制备的胶束溶液冻干，从而保证药品的质量稳定。

抗癌药物迭代的秘密武器

紫杉醇注射液（Taxol®）是全球第一个上市的紫杉醇制剂，于1992年在美国上市，2000年的销售额达到巅峰为15.9亿美元。Taxol®使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作为溶媒，导致其过敏反应2~4%的发生率，在用药前需要经过皮质激素及抗组胺药物的预处理。

1. Genexol®PM

第一个被批准用于治疗癌症（乳腺癌和肺癌）的紫杉醇聚合物胶束，由韩国生物制药公司Samyang Biopharm开发。该产品采用的辅料为mPEG-PLA，最早在韩国上市。在I期临床研究中，使用该产品前无需以抗组胺药进行预处理，未发生严重的过敏反应。在II期临床研究中，该产品对比紫杉醇注射液和紫杉醇白蛋白纳米粒，疗效显著提高。

除了获批适应症，目前Genexol®PM正在开展多项临床试验，探索其治疗晚期、复发性/转移性乳腺癌、尿路上皮癌、头颈癌等癌种的临床获益。

2.注射用紫杉醇聚合物胶束

上海谊众的紫杉醇胶束注射液在国内以2类新药获批上市。以mPEG-PLA为载体制备成胶束，在安全性（无需聚氧乙烯蓖麻油）、疗效等方面（PEG延长产品在体内滞留时间）均具有一定优势。

这款产品较其他剂型（更大分子）的紫杉醇药物，更容易穿透血管进入实体瘤组织，富集于实体肿瘤细胞，具有靶向性，已被批准联合铂类，用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性、间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

公司手握纳米胶束药物载体和药用高分子辅料合成的关键技术，围绕该产品研发，拥有3项发明专利（类型:发明专利；专利号：ZL201010217546.4；ZL201110063785.3；ZL201110105540.2）。III期临床研究的结果显示，相较于对照组，客观总缓解率（ORR）接近翻倍。在临床使用剂量大幅提升的情况下，具有更好的安全性。

3. Nanoxel® M

Nanoxel® M同样来自韩国生物制药公司SamyangBiopharm，以甲氧基聚乙二醇-b-聚D,L-丙交酯（mPEG-b-PDLLA）聚合物为材料开发的一款聚合物胶束（包载多西他赛），已于2012年在韩国上市。

这款产品采用薄膜水化途径的固体分散体技术制备，粒径高度均一，但是其稳定性并不理想。相比于普通的多西他赛注射液（Taxotere），Nanoxel® M不含聚山梨酯80，显著改善药物安全性。目前Nanoxel® M正在进行一项临床研究：与奥沙利铂联用用于治疗转移性食管鳞状细胞癌。

4. NK105

Kataoka’s group和NanoCarrier在1990年开发的包载紫杉醇的聚合物胶束，采用的载体是聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物，将载药量提高至23%左右。尽管血浆浓度时间曲线下面积（AUC，能够量化药物在体内的分散程度、吸收程度、代谢程度）是紫杉醇注射液（Taxol）的15倍，但是NK105在转移性或复发性乳腺癌中进行的III期临床研究，仅仅降低了外周神经疾病的发生率，未能改善治疗效果。

5. NC-6004

NC-6004是由Kataoka’sgroup和NanoCarrier开发的包载顺铂的聚合物胶束，采用的聚合物材料是PEG12000-b-P(Glu)6000，载药量达到39%，在生理盐水中可持续释放150小时。

在Ib/II期临床研究中，NC-6004与吉西他滨联合治疗晚期实体瘤，受限于血小板减少和白细胞减少等副作用，MTD为135 mg/m2。用于治疗晚期或转移性胰腺癌的III期临床试验已经完成，目前未公布相关结果。

结语

作为一种自组装结构的胶体，毫无疑问，胶束在药物递送领域有着明显优势：

（1）粒径小（能在血液中稳定长时间存在，且通过EPR效应实现对疾病部位的被动靶向作用）；

（2）结构稳定（基于胶束的形态设计实现缓控释）；

（3）增溶性（避免因为疏水性药物的引入而引发的溶解性问题）；

（4）低毒性（比小分子的表面活性剂毒性更低）。

目前来说，胶束的物理稳定性是限制其广泛使用的关键要素，嵌段聚合物在其玻璃化温度附近其疏水嵌段粘度较小, 疏水核嵌段迁移较剧烈, 在该温度下适于药物在聚合物薄膜中的分布, 但并不利于载药聚合物胶束溶液的贮存。化合物与疏水段的亲和性也是影响胶束稳定性的重要因素。选择科学合理的胶束制备方法，制备理化性质稳定的胶束，能完成预期规模的转化，需要结合处方和工艺的实际情况选择合适的生产工艺。

参考文献：                 

1. Duhyeong Hwang, et al. Polymeric micelles for the delivery of poorly soluble drugs: From nanoformulation to clinical approval[J]. Adv Drug Deliv Rev. 2020; 156:80-118.

2. Edgar Pérez-Herrero, et al. Advanced targeted therapies in cancer: Drug nanocarriers, the future of chemotherapy[J]. Eur J Pharm Biopharm. 2015 Jun; 93:52-79.

3. Uttam Kedar, et al. Advances in polymeric micelles for drug delivery and tumor targeting[J]. Nanomedicine. 2010 Dec;6(6):714-29.

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