中国胰腺囊性肿瘤诊断指南(2022年)

胰腺囊性肿瘤(PCN) 是指源于胰腺导管上皮和/或间质组织的囊性肿瘤性病变，主要包括黏液性囊性肿瘤(MCN)、导管内乳头状黏液性肿瘤IPMN)、浆液性囊腺瘤(SCN)、实性假乳头状肿瘤(SPN)和囊性神经内分泌肿瘤(cNET)。部分PCN存在恶变为胰腺导管腺癌的风险，因此其鉴别诊断具有重要的临床意义。对PCN患者进行随访的主要目的是缓解临床症状和/或预防恶性肿瘤发生，同时避免临床上的过度治疗。

由国家消化病临床医学研究中心(上海)和中国医师协会胰腺病学专业委员会牵头，组织消化内镜、胰腺外科和影像介入等领域的专家，依据已发表的国内外文献，并结合专家意见，采用改良Delphi法，通过多轮投票与集体讨论的方式，根据PCN临床症状、影像或内镜诊断以及随访策略等12个临床问题，共提出了17条推荐意见。由海军军医大学第一附属医院消化内科成立指南起草小组对指南进行起草和修订，最终制订了《中国胰腺囊性肿瘤诊断指南(2022年)》。

1. PCN会引起临床症状吗？

推荐意见1：大多数PCN无症状，需谨慎地将症状归结于PCN所致。(证据质量：D，推荐强度：弱)

大多数PCN为偶然发现，且约51.1%患者缺乏典型的胰腺疾病相关症状如腹痛、黄疸和血糖异常[5-7]。 腹痛的发生可能与主胰管受累的IPMN产生大量黏蛋白有关。这些患者的主胰管可因黏蛋白堵塞进而产生胰腺炎，引起上腹部不适、急性腹痛伴腰背部放射痛以及血清淀粉酶升高等。进行性的炎症改变也可导致胰腺永久性结构损伤，使得其内分泌和外分泌功能受损。继发于主胰管阻塞和纤维化的胰腺萎缩会产生内分泌和外分泌不足。PCN还可对胆总管产生外源性压迫导致胆汁流出道梗阻，产生黄疸。黄疸还可继发于黏蛋白堵塞胆总管或肿瘤直接侵犯胆总管。黄疸和腹痛的发生主要与晚期肿瘤有关，但亦可发生于恶性程度低的PCN患者中。大部分偶发性PCN患者无明显症状，但在外科手术病例中有症状PCN患者的比例较高，为50%~84%[5 , 7-8 ]，其中产黏液PCN是最常见类型[9]。一项纳入了13项研究的荟萃分析[10]评估了症状和IPMN恶变的关系，显示症状和IPMN恶变之间的相关性较弱(OR=1.6，95%CI: 1.0~2.6)。一项纳入134例手术患者的研究[5]结果显示，PCN最常见症状为腹痛(69%)，其次为体质量减轻(38%)、胰腺炎(36%)、黄疸(18%)、背痛(18%)、腹部包块(5%)和餐后饱胀(4%)。在这些PCN手术患者当中，44%发生胰腺炎，且最初被误诊为假性囊肿，提示PCN可引起急性胰腺炎，因此对于40岁以上患有急性胰腺炎和囊肿的患者需谨慎评估。

由于大多数PCN不引起症状，因此针对非特异性症状需要仔细地进行临床鉴别 ，不建议仅根据症状和体征来诊断PCN，应结合其他诊断工具或手段综合判断。

2. 何种影像学检查可用于诊断PCN？

推荐意见2：MRI检查是诊断PCN的首选方法。(证据质量：A，推荐级别：强)

多项研究[11 -33 ]结果表明，CT诊断PCN的准确率为39%~61.4%，MRI诊断PCN的准确率为50%~86%；在PCN良恶性鉴别方面，CT的准确率为61.9% ~80%，MRI的准确率为55.6%~87%；PET-CT在诊断恶性囊性病变的灵敏度为85.7%~100%，准确率为88%~95%。 考虑到CT和MRI目前在我国各级医疗单位较为普及且费用经济，因此亦推荐有条件的单位可联合多种影像学手段评估PCN，以增加其诊断准确率。

3. EUS是否应用于所有PCN患者？

推荐意见3：影像学如提示存在肿瘤最大径≥3 cm、壁结节＞5 mm、囊壁增厚或强化、主胰管扩张＞5 mm、胰管截断伴远侧胰腺萎缩、淋巴结肿大、CA19-9升高、肿瘤增长速度≥5 mm/2年等高危征象时，建议行EUS进一步评估。(证据质量：D，推荐级别：弱)

推荐意见4：EUS联合其他影像学检查可提高PCN的诊断准确率。(证据质量：D，推荐级别：弱)

4. EUS-FNA/FNB的适应证是什么？

推荐意见5：对于影像学检查不能确定性质的PCN或EUS-FNA/FNB可能改变治疗策略时，建议行EUS-FNA/FNB。(证据质量：C，推荐级别：弱)

5. 应选择哪些囊液检测方法对PCN进行鉴别诊断？

推荐意见6：囊液分析如拉丝试验、细胞学指标、淀粉酶、CEA、葡萄糖检测及KRAS/GNAS基因突变分析可用于鉴别PCN类型。(证据质量：C，推荐级别：弱)

通过EUS-FNA可获取PCN囊液，囊液拉丝试验、生物化学指标分析、肿瘤标志物检测、基因分子检测等有助于明确病变性质和分型及鉴别病变良恶性。

拉丝试验是鉴别黏液性和非黏液性PCN的一项操作简单方便的方法。黏液性PCN通常含有高度黏稠的囊液[41 -44 ]。该试验即在拇指和食指之间放置一滴囊液并拉伸，如囊液拉长＞3.5 mm提示拉丝试验阳性，即PCN为黏液性，其灵敏度和特异度分别为58%和95%[42 -43 ]。拉丝试验的缺陷主要是观察者间一致性存在较大差异[45]。

EUS-FNA囊液细胞学分析可提高PCN诊断的准确率[46]，但诊断灵敏度低，即使在脱落细胞中未检出恶性肿瘤细胞，也不可能完全排除恶性[47]。一项对937例患者的荟萃分析[48]表明，囊液细胞学诊断PCN的灵敏度为63%，特异度为88%。另一项荟萃分析[49]结果提示，细胞学检查的灵敏度和特异度分别为51%和94%。

囊液淀粉酶水平可作为一个排他性诊断的指标，即低水平囊液淀粉酶(＜250 IU/L)可以排除98%假性囊肿[50]。

囊液CEA水平鉴别黏液和非黏液性PCN的准确率为60%~86%，高水平的囊液CEA往往提示黏液性PCN[50 -51 ]。现行指南如2017年IAP、2017年ESGE、2018年ESG均推荐CEA临界值水平为192 ng/mL；但该值的界定仅基于一项纳入112例患者的前瞻性研究[52]。2018年一项系统回顾分析[53]结果显示，CEA阈值为20 ng/mL时其特异度和灵敏度分别为91%和93%。将该值水平提高(＞800 ng/mL)或降低(5 ng/mL)，其对IPMN或MCN和非黏液性PCN诊断的特异度可提高到95%以上，但灵敏度降低至50%[50]。其他囊液蛋白生物标志物包括CA72-4、CA125、CA19-9或CA15-3诊断PCN的准确率均低于CEA，因此未作为常规使用[50]。

囊液葡萄糖在鉴别黏液性和非黏液性PCN方面有较高的准确性，且葡萄糖检测经济、快速，应作为临床常规检测手段。囊内葡萄糖浓度低可预测黏液性PCN，而高浓度葡萄糖则提示浆液性PCN。2021年一项研究[54]显示囊液葡萄糖浓度＜50 mg/dL诊断黏液性PCN的灵敏度明显高于CEA水平＞192 ng/mL的患者(93.6% vs 54.8%)。一项包含7个研究566例患者的荟萃分析[55]结果显示，较低囊液葡萄糖浓度(临界值＜50 mg/dL)区分黏液性和非黏液性PCN的灵敏度为90.1%，特异度为85.3%。最新的一项荟萃分析[56]包含8个研究609例PCN患者，结果显示，囊液葡萄糖较CEA诊断黏液性和非黏液性PCN灵敏度更高(91% vs 56%)，联合囊液CEA和葡萄糖检测可提高诊断的准确率。

大多数指南认为分子标志物检测一般用于科研而非临床。2018年ACG指南建议在囊性疾病分型诊断不确定的情况下，当检测结果可能改变治疗时，可以考虑使用分子标志物[4]。目前已对囊液中的DNA、RNA、蛋白质和代谢组学标志物分析进行了应用，其中大多数仍处于早期开发阶段，尚未转化为临床实践。一项荟萃分析[56](6个研究、785例PCN患者)结果显示，囊液KRAS、GNAS基因双重突变诊断黏液性PCN的灵敏度、特异度、准确率分别为75%、99%、97%，诊断IPMN的灵敏度、特异度、准确率分别为94%、91%和97%。但由于基因检测成本高，部分医疗机构受资源、设备的限制，KRAS、GNAS等基因突变分析未列为常规应用。本指南建议对某些PCN诊断不明，但明确诊断可能改变治疗时，可以考虑使用高度敏感的技术对突变基因进行分析。

6. 超声内镜引导经穿刺针活检钳活检术(EUS-guided through-the-needle microforceps biopsy，EUS-TTNB)相比EUS-FNA是否能够提高PCN的诊断效能？

推荐意见7：EUS-TTNB相比EUS-FNA能显著提高PCN的诊断效能，同时EUS-TTNB不良事件发生率较低。(证据质量：B，推荐强度：弱)

7. 应在何种情况下考虑将细针型共聚焦激光显微内镜(needle-based confocal laser endomi-croscopy，nCLE)应用于PCN患者？

推荐意见8：nCLE应使用于拟行手术治疗而无法排除SCN的PCN患者。(证据质量：B，推荐强度：弱)

nCLE(也称为细针型共聚焦)是将显微镜成像与内镜整合在一起的新型技术，可通过穿刺针(目前最细为19G)活检孔道的共聚焦探头来实时观察囊肿内壁细胞水平的结构，达到近似活体病理诊断的目的。nCLE观察到表面血管网、腺上皮和微绒毛结构分别提示SCN、MCN和IPMN诊断。多项回顾性分析和前瞻性研究[64 -66 ]发现nCLE在鉴别胰腺浆液性肿瘤和黏液性肿瘤(包括IPMN和MCN)方面价值较高。2022年的两项荟萃分析[67 -68 ]结果显示，nCLE诊断PCN的灵敏度为85%~90%，特异度为96%~99%。

nCLE最常见的并发症是急性胰腺炎和囊内出血，早期报道发生率在7%~9%[71 -72 ]，近年来可以控制在1%~3% [67 -68 ]。对于准备行手术治疗的PCN患者，如无法排除SCN的可能，应行nCLE观察，如能找到典型的表面血管网结构，可以确诊SCN，从而避免不必要的手术。

目前的nCLE研究即使是前瞻性的，入组患者能获得病理诊断的比例大多不高(低于50%)，确切诊断无法获知，一定程度上削弱了研究结果的可靠性。因此，2018年ESG指南[3]指出应进行更多相关的研究以提供有力的证据来证实nCLE的价值。本指南推荐nCLE可应用于拟行手术治疗而无法排除SCN的PCN患者，以避免不必要的手术。

8. 对比增强EUS(contrast enhanced EUS，CE-EUS)是否可用于评估PCN的性质？

推荐意见9：CE-EUS可显示病变血供，建议使用CE-EUS进一步评估壁结节，亦有助于评估囊内血管和分隔。(证据质量：B，推荐强度：弱)

推荐意见10：CE-EUS上出现壁结节、实性肿块或分隔的过度强化，需警惕病变恶变可能，应考虑对病变处进行EUS-FNA。(证据质量：B，推荐强度：弱)

9. 主胰管型IPMN或混合型IPMN是否需行胰管镜检查？

推荐意见11：合并高危征象或临床难以鉴别的MD-IPMN或MT-IPMN推荐行胰管镜检查。(证据质量：C，推荐级别：弱)

10.  何类PCN患者应列为随访对象？

推荐意见12：诊断考虑为MCN或IPMN的无症状性PCN且具备手术条件的患者应列为随访对象。(证据质量：C，推荐级别：弱)

推荐意见13：恶变风险极低的SCN患者建议根据症状进行随访。(证据质量：C，推荐级别：弱)

11.  何种检查方法为PCN随访人群的最佳选择？

推荐意见14：MRI联合MRCP可作为IPMN或MCN的随访检查方法。(证据质量：A，推荐级别：强)

推荐意见15：EUS或CT可作为存在MRI禁忌患者的随访检查方法。(证据质量：C，推荐级别：弱)

12.  PCN患者的最佳随访周期是多久？

推荐意见16：推荐无高危征象的IPMN或MCN可根据病灶大小制定监测随访策略。(证据质量：C, 推荐级别：弱)

推荐意见17：含高危征象的IPMN或MCN经多学科会诊(multi-disciplinary treatment，MDT)后未行手术者建议间隔6个月进行MRI随访。(证据质量：C, 推荐级别：弱)

图1：胰腺囊性肿瘤诊断随访流程图

总体来说，现今各指南对无高危症状或征象的PCN的随访没有统一标准。因此，本指南根据PCN的不同类型、体积及患者的自身状况制定了个体化的监测随访流程(图 1)。2018年ESG指南建议采用EUS或MRI随访＜4 cm的无高危因素的MCN或IPMN。2018年ACG指南建议根据囊肿大小(＜1 cm、1~2 cm、2~3 cm、＞3 cm)采用MRI监测MCN或IPMN来制定随访策略；术后患者则推荐根据异型增生程度进行随访。2015年AGA指南则推荐如果囊肿＜3 cm且无实性成分或主胰管扩张，则行MRI随访，如患者适合手术则建议终身随访。2017年IAP指南则同样基于囊肿大小(＜1 cm、1~2 cm、2~3 cm和＞3 cm)采用CT或MRI和EUS进行随访，但该指南的随访频率较其他指南高。IPMN和MCN均可能在稳定期后继续生长，因此只要患者随访意愿强烈或仍适合手术，则应一直随访。ESG指南及欧洲神经内分泌肿瘤指南推荐对＜20 mm的cNET进行监测。cNET的手术适应证为病灶每年增长速度＞5 mm或病灶＞20 mm。然而，最佳随访手段仍需依赖大规模前瞻性研究进一步评估。

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本文由医世象 佐罗整编，转载请联系授权。

引文本文：国家消化病临床医学研究中心(上海), 中国医师协会胰腺病学专业委员会. 中国胰腺囊性肿瘤诊断指南(2022年)[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(2): 290-298. DOI:  10.3969/j.issn.1001-5256.2023.02.007.

参与制定本指南的专家组成员：李兆申(海军军医大学第一附属医院消化内科)，金震东(海军军医大学第一附属医院消化内科)，李汛(兰州大学第一医院外科)，边云(海军军医大学第一附属医院影像科)，陈世耀(上海中山医院消化内科)，程斌(武汉同济医院消化内科)，单宏波(广东省中山大学附属肿瘤医院消化内科)，丁震(广州中山医院消化内科)，何爱娜(上海市第六人民医院肿瘤内科)，何妙霞(海军军医大学第一附属医院病理科)，黄永辉(北京大学第三医院消化内科)，蒋斐(海军军医大学第一附属医院消化内科)，金忱(上海华山医院胰腺外科)，金钢(海军军医大学第一附属医院胰腺外科)，金雪娟(上海中山医院复旦大学循证医学中心)，李鹏(北京友谊医院消化内科)，李百文(上海市第一人民医院消化内科)，李惠凯(北京解放军总医院消化内科)，楼文晖(复旦大学附属中山医院普外科)，吕瑛(南京大学医学院附属鼓楼医院消化科)，梅俏(安徽医科大学第一附属医院消化内科)，孙思予(沈阳盛京医院消化内科)，覃山羽(广西医科大学第一附属医院消化内科)，王雯(解放军九○○医院消化内科)，王雷(海军军医大学第一附属医院消化内科)，王培军(同济大学附属同济医院医学影像科)，王晓艳(湖南湘雅三院消化内科)，杨爱明(北京协和医院消化内科)，姚方(国家癌症中心，中国医学科学院肿瘤医院内镜科)，姚君(深圳市人民医院消化内科)，张敏敏(上海瑞金医院消化内科)，张太平(北京协和医院普通外科)，张筱凤(杭州市第一医院内镜中心)，钟良(上海华山医院消化内科)，祝荫(南昌大学第一附属医院消化内科)，邹晓平(南京大学医学院附属鼓楼医院消化科)，唐涌进(中华消化内镜杂志编辑部)，吕芳萍(中华胰腺病杂志编辑部)

主要执笔者：王雷(海军军医大学第一附属医院消化内科)，蒋斐(海军军医大学第一附属医院消化内科)，叶晓华(浙江大学医学院附属金华医院)