危重卒中患者气管切开时机和结果

背景  

需要机械通气的中风患者通常预后较差。气管切开术的最佳时机及其对卒中患者死亡率的影响仍不确定。我们对气管切开术时机及其与报告的全因总死亡率的关联进行系统回顾和荟萃分析。次要结果是气管切开时间对神经学结果（改良 Rankin 量表，mRS）、住院时间（LOS）和重症病房（ICU）的 LOS 影响。  

方法  

我们在 5 个数据库中搜索从开始到 2022 年 11 月 25 日与急性中风和气管切开术相关的条目。我们遵守 PRISMA 报告系统评价和荟萃分析指南。选定的研究包括 (1) ICU 入院卒中患者（急性缺血性卒中，AIS 或脑出血，ICH）并在住院期间接受气管切开术（时间已知），以及 (2) > 20 例气管切开术。主要报告蛛网膜下腔出血 (SAH) 的研究被排除在外。如果这是不可能的，则进行调整后的荟萃分析和具有研究水平调节剂的荟萃回归。对气管切开时间进行连续和分类分析，其中根据 SETPOINT2 的协议定义早期（从开始机械通气到气管切开小于 5 天）和晚期（> 10 天）时间，  

结果  

涉及 17,346 名患者（平均年龄 = 59.8 岁，女性 44%）的 13 项研究符合纳入标准。ICH、AIS 和 SAH 分别占已知中风的 83%、12% 和 5%。气管切开术的平均时间为 9.7 天。总体报告的全因死亡率（根据随访调整）为 15.7%。五分之一的患者神经学结果良好（mRS 0-3；中位随访时间为 180 天）。总体而言，患者通气约 12 天，ICU LOS 为 16 天，医院 LOS 为 28 天。使用气管切开时间作为连续变量的荟萃回归分析显示，气管切开时间和死亡率之间没有统计学上显著的关联（β = − 0.3，95% CI = − 2.3 至 1.74，P = 0.8）。与晚期气管切开术相比，早期气管切开术没有降低死亡率（7.8% 对 16.4%，P = 0.7）。气管切开术时间与次要结果（良好的神经学结果、ICU LOS 和医院 LOS）无关。  

结论  

在这项对 17,000 多名危重卒中患者进行荟萃分析中，气管切开术时机与死亡率、神经系统结果或 ICU/医院住院时间无关。  

背景  

需要长期机械通气的中风患者死亡和神经系统预后不良的风险很高。这些患者通常考虑气管切开术，尤其是当机械通气和拔管脱机困难或延迟时。与普通重症病房 (ICU) 人群相比，中风患者的气管切开率更高。气管切开术可减少气道死腔、减少口咽部病变和对镇静剂的需求，并提高患者的舒适度。一般 ICU 人群的气管切开术会在插管后延迟 2 至 3 周，而在中风患者中，通常会在 7-14 天后考虑进行气管切开术。已经在中风人群中研究更早的时机，因为这些患者由于无法保护气道（气道反射消失）、低格拉斯哥昏迷评分 (GCS) 和吞咽困难而更容易发生拔管失败由于脑干受累。虽然存在缺陷，但 TracMan 随机对照试验 (RCT) 报告说，早期气管切开术可降低一般 ICU 人群死亡率、ICU 并发症、镇痛和镇静需要、机械通气持续时间和 ICU 住院时间 (LOS) 。然而，在中风患者中，最近的随机对照试验（SETPOINT 和 SETPOINT2）结果一直存在争议：SETPOINT（一项 II 期前瞻性、随机、试点研究，旨在检测 ICU LOS 的差异）表明，早期气管切开术（插管后 1-3 天）与标准气管切开术时间（7-14 天）相比，时间未能对 ICU LOS 产生差异。然而，对次要目标的分析表明，较早进行气管切开术的患者 ICU 死亡率、镇静剂使用和 6 个月死亡率降低。 SETPOINT2显示早期（< 5 天）和标准气管切开术时间（> 10 天）之间的这些结果没有差异。同时，观察性研究显示早期气管切开术对结果不同影响。综合此类异质性证据具有挑战性，之前对气管切开术时间的荟萃分析并未采用早期和晚期气管切开术的通用定义。这种对气管切开术时间（早期与晚期）研究特定分类定义的依赖以及对队列特征的缺乏考虑会掩盖益处。因此，气管切开术时机对临床结果影响仍未得到充分研究，也缺乏共识。我们进行了全面的系统回顾和荟萃分析，以研究气管切开术时机对严重卒中患者全因死亡率影响。我们假设气管切开术时机与该人群全因死亡率无关。我们进一步探讨气管切开时间对神经学结局 (mRS)、ICU/医院住院时间、机械通气 (MV) 天数作为次要结局影响。  

方法  

该系统评价是根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA 检查表：项目 S1）报告的。该协议于 2022 年 8 月 17 日在 PROSPERO 注册（注册号：CRD4202235173）。  

搜索策略和选择标准  

三位审稿人（LP、CC 和 DB）系统地搜索PubMed、Google Scholar、EMBASE、ScoPus 和 Cochrane 试验注册库，以查找截至 2022 年 11 月 25 日所有已发表的观察性和随机研究。使用以下术语的组合来识别所有相关文章：“气管切开术或气管切开术或气管和中风”。MeSH 术语和额外的布尔运算符进行适当的修改。删除重复项后，确定研究的标题和摘要由两位作者（LP 和 CC）独立筛选。还筛选这些研究参考文献。所有选定文章的全文均由两位作者（LP 和 CC）独立筛选，以符合纳入标准：同行评审的出版物、预印本和已发表的摘要符合纳入条件。对语言或地理区域没有限制。选定的研究包括 (1) 入住 ICU 的卒中患者（急性缺血性卒中，AIS 或脑出血，ICH）并在住院期间接受气管切开术（时间已知），以及 (2) > 20 名气管切开患者。还排除针对儿科人群和未知气管切开时间的研究。如果评价者对研究的选择不同，则通过协商一致解决差异。如果未达成共识，则第三位评审员参与该过程（DB、SMC）。在文献中，中风通常分为三类：AIS、ICH 和蛛网膜下腔出血 (SAH) [AIS 或脑出血、ICH）并在住院期间接受气管切开术（时间已知）,我们试图排除蛛网膜下腔出血性质，因此排除专门调查 SAH研究，以及那些报告超过三分之一的卒中患者患有 SAH 研究。这种排除原因是尽管 SAH 被一些指南包括在中风定义中，但表现出独特和独特特征；血管畸形是主要病因，临床过程并发血管痉挛、脑积水、Takotsubo 心肌病或迟发性脑缺血。因此，我们旨在排除该亚组患者以减轻患者结果异质性。  

定义和结果  

我们将气管切开术时间定义为开始 MV 和气管切开术之间平均时间（天）。在每项研究中，卒中类型由急性缺血性卒中与脑出血 (AIS: ICH) 的比率表示。MV 持续时间定义为 MV 开始和停止之间的时间（天数）。良好神经学结果定义为 mRS 在 0 和 3 之间或格拉斯哥结果评分 (GOS) 4-5。主要分析将气管切开术时间视为连续变量。当气管切开术时间作为分类变量进行分析时，根据 SETPOINT2，早期气管切开术定义为少于 5 天，晚期气管切开术定义为大于 10 天。该定义源自 (1) 由 TracMan 合作者对英国重症协会成员和英国 27 个 ICU 进行的预研究调查发现，进入 ICU 后气管切开术的中位时间为 10-11 天，其中约50 % 在入院后 5 天内被放置 (2) 时间由中风患者的最新 RCT (SETPOINT2) 定义。主要结局是接受气管切开术的卒中患者的全因死亡率。次要结果是具有良好神经学结果的患者百分比 (% mRs 0–3)、平均 mRS、MV 持续时间（天）、ICU LOS 和医院 LOS（天）。医院 LOS 包括在 ICU 的时间。  

数据提取、综合和偏倚风险评估  

根据人口或问题干预或暴露比较结果 (PICO) 方法，两名审查员独立提取数据（LP 和 CC）：研究特征（研究年份、持续时间、中风类型、患者组）、患者特征（年龄、性别、入院时的 GCS）、气管切开术特征（平均气管切开术时间、MV 持续时间）和结果（全因死亡率、神经学结果良好的患者百分比、平均 mRS、ICU LOS、医院 LOS、通气相关患者百分比肺炎 (VAP)。必要时联系作者以获取缺失数据。使用 Newcastle Ottawa质量评估量表 (NOS) 和 RoB-2 工具评估偏倚，并且如下所述还使用评估发表偏倚统计方法。  

统计分析  

所有统计分析均使用 R studio 统计软件进行计算。数据表示为连续变量的平均值（标准差，SD）和分类变量的数量（百分比，%）。执行从中位数（四分位数间距，IQR）到估计平均值 (SD) 用于荟萃分析的转换。上述分析是在与作者（LP、CC、DB、SMC）和统计学家 (NW) 协商后制定的。进行荟萃分析以获得气管切开时间、全因死亡率、平均 mRS、ICU 和医院 LOS、MV 天数和 VAP 的汇总估计值。合并估计是使用随机效应模型获得的，假设连续变量的恒等链接和二元变量的逻辑链接 (GLM)。使用“预测”功能，针对随访时间或 SAH 患者的比例调整汇总和独立研究估计值。我们使用随机效应模型来解释预期的研究间异质性。使用 Cochrane Q检验、tau 和 Higgins I 2评估研究间的异质性统计。使用 Wilson 评分计算二元结果的置信区间 (CI)，并使用 Hartung–KnaPP–Sidik–Jonkman 方法估计研究间变异。使用“metafor”包，混合效应元回归模型用于评估平均气管切开时间（自变量）和结果（因变量）之间关联的证据。在可能的情况下，入院时 GCS，缺血中风到出血性中风、研究年份和研究持续时间作为调节变量。使用简约原则报告/解释模型，并承认观察次数和潜在的过度拟合。统计显著性设置为 P < 0.05 。我们进一步探索先验定义的、临床相关的研究水平变量（气管切开术的平均时间、GCS、卒中类型）对结果数据建模的能力。使用 R 中的“MuMIn”包进行多模型推理，针对上述变量的所有组合计算了修正的 Akaike 信息准则 (AICc) 。模型选择结果用于评估解释结果变化变量重要性。  

结果：最初的搜索产生4,098项独立研究，其中13项研究适合分析：十项回顾性队列研究、两项随机对照试验和一项前瞻性队列研究。表1总结了纳入研究的特征。搜索和选择策略如图 1所示。  

患者特征  

总共有 17,346 名中风患者（9,810 名男性 [56.6%]，7,536 名女性 [43.4%]）被纳入，平均年龄为 59.8 岁（95% CI = 56.6-62.9）。在卒中类型已知的情况下，478 名 (11.5%) 患者患有 AIS，3,458 名 (83.3%) 患者患有 ICH，216 名 (5.2%) 患者患有 SAH。两项研究（13,194 名患者）未对中风类型进行分类。平均气管切开时间为 9.7 天（95% CI = 7.3–12.0）。VAP和气管切开术相关并发症的发生率见附加文件1：项目S5。  

偏倚评估的质量和风险  

附加文件1：项目 S6 提供纳入研究的方法学质量评估（纽卡斯尔-渥太华量表和用于随机试验的 Cochrane 偏倚风险工具）。所有 13 项研究都被认为是高质量的（平均 NOS 得分 8.2 ± 0.4，漏斗图和漏斗图不对称的 Egger 测试结果。  

死亡率和气管切开并发症  

未经调整的总体死亡率为 15.8%（95% CI = 9.4–25.4，I 2  = 98.4%，附加文件1：ItemS8A）。根据随访时间调整后，总体死亡率相似（15.7%，）。ICU 死亡率为 26.3%（95% CI = 16.0–40.0，I2  = 91.1%）。将气管切开术时间分为早期（< 5 天）和晚期（> 10 天）时，各组之间的全因死亡率没有差异（P  = 0.7，图 2）。按亚组划分的全因死亡率森林图（早期气管切开术 < 5 天和晚期气管切开术 > 10 天）。显示未调整的估计值（黑色）和针对后续时间调整的估计值（灰色）。元回归未显示平均气管切开时间与死亡率之间存在统计学上的显著关联（估计值 = − 0.3，95% CI = −2.3–1.7，P  = 0.8，图 3）。与调节器、研究年份、随访、卒中类型（AIS 与 ICH）和入院时 GCS 的元回归仍然具有显著的残余异质性（R 2  = 0.0%）。在没有调节剂的情况下，死亡率 (%) 与平均气管切开时间（天）的元回归；估计值 = − 0.28，95% CI = − 2.30–1.74，P  = 0.77。灰色信封表示 95% CI。在使用多模型元回归探索的变量子集中，入院时 GCS 和 AIS 的组合：与单独进行气管切开术的平均时间相比，ICH 返回了更好的拟合优度（图4）。相对预测变量重要性的热图。预测变量重要性给出了每个预测变量的平均 Akaike 权重（气管造口术时间、卒中类型 [AIS: ICH] 和 GCS 入院 [GCS]）在它出现的所有模型中的平均值（即出现在大多数模型中的变量具有最高权重具有接近 1.0 的重要性）  

神经学结果  

总体而言，大约五分之一的患者具有良好的神经学结果（mRS 0–3，中位随访时间 180 天：IQR = 135 至 365 天）。后续调整不影响汇总估计。具有良好神经学结果的患者比例不随气管切开术时间而变化（估计值 = − 0.2 95% CI = − 2.6–2.2，P = 0.8）。具有调节因素的元回归（研究年，入院时 AIS 与 ICH 和 GCS）没有解释任何进一步的异质性 ( R2  = 0.0%)。此外，气管切开术时间与平均 mRS 评分无统计学显著相关性。AIS：与气管切开术的平均时间相比，ICH 解释了良好神经学结果更多变化（图 4）。  

住院特征：住院时间和 MV 持续时间  

总体医院 LOS 为 27.7 天（95% CI = 21.2 至 34.3，I2  = 94.9%，附加文件1：项目 S11B）。气管切开时间与医院 LOS 无关。机械通气持续时间分析显示与气管切开术时间无关。总体 ICU LOS 为 16.4 天（95% CI = 12.4 至 20.4，I2  = 94.3%）。ICU LOS 在早期（< 5 天）和晚期（> 10 天）组之间没有差异。Meta 回归表明气管切开术的平均时间与 ICU LOS 无关。入院时 GCS 解释不同研究中 ICU LOS 最大差异。  

讨论  

我们的系统回顾和荟萃分析是迄今为止规模最大的系统回顾和荟萃分析，全面描述了气管切开术时机对患者结局（全因死亡率、神经系统结局、住院/ICU 停留时间和 MV 持续时间）的影响。我们对超过 17,000 名危重卒中患者的分析表明，气管切开时间与调查的临床结果之间没有关联。此外，我们的研究结果表明，入院时的 GCS 和卒中类型比气管切开术时间更能预测结果。显然，重症卒中患者的临床结果取决于一系列多因素变量，其中只有是气管切开术的时机。几项研究调查ICU 气管切开时机的影响，结果不明确，有时甚至是相互矛盾结果。除了一项足够有力和结构化的随机对照试验 (SETPOINT2) 外，关于该主题的研究主要是回顾性的，并带有固有的方法学局限性。以前的荟萃分析利用了早期和晚期气管切开术的研究特定定义，没有标准化定义。这种标准化的缺乏再次限制研究结果的可比性。患者、疾病和机构因素带来的显著异质性也导致早期气管切开术的可观察到的益处存在差异。鉴于此，我们的分析通过 (1) 对早期和晚期气管切开术应用全局定义 (SETPOINT2) 以及将气管切开术时间分析为连续变量 (2) 限制我们的研究人群，从而对气管切开术时间对患者结果的影响提供相当深入的了解AIS 或 ICH。  

我们研究结果的意义  

我们使用早期（< 5 天）和晚期（> 10 天）气管切开术的临床相关分类定义并作为连续变量，证明气管切开术时间与全因死亡率无关天。尽管我们的模型中包含了研究水平的调节因素，但仍然存在大量异质性，表明所纳入研究之间存在显著差异。总体而言，我们的研究表明，气管切开术的时机不会改变他们在 ICU 病程中的病程。在重症卒中患者中进行了两项随机试验：单中心试点试验 SETPOINT 和多中心试验 SETPOINT2。SETPOINT 对主要终点 (ICU LOS) 产生中性结果，但表明早期气管切开术与次要结果之间存在关联。SETPOINT2 具有足够的功效来检查作为其主要终点的神经学结果，未发现早期和晚期气管切开术组之间无严重残疾的生存率（6 个月）存在差异。我们发现，气管切开术的时机既与神经系统预后良好 (mRS 0–3) 的患者比例无关，也与平均 mRS 评分无关。支持早期气管切开术有助于中风后更快神经功能恢复这一假设的生理学原理源于气管切开术对长期 MV 优于气管插管。特别是较早的气管切开术可能会减少呼吸功，因此可能会在恢复过程中消耗更多的大脑能量。此外，气管切开术可能有利于颅内压控制、减少对镇静剂的需求，并可能促进早期脱机、活动和转入康复治疗。 然而，这些好处不太可能表现出更好的长期神经学结果。此外，我们模型中包含的其他调节因素（研究年份、GCS 评分、中风类型 (AIS:ICH) 和气管切开术时间）最初可能会影响个体的临床过程，但它们对神经功能恢复的影响在研究水平上不太可能明显并且可能会被更长的断奶持续时间所抵消。气管切开时间对 ICU 和医院 LOS 的影响是高度可变的。在一般 ICU 人群中，TracMan (2013) RCT 发现早期（< 4 天）和晚期（> 10 天）组的 ICU LOS 没有差异。当在 ICU 卒中人群中研究相同的终点 (ICU LOS) 时，SETPOINT 获得类似的发现。据此，我们报告气管切开时间（连续变量）与 LOS 之间没有关联。尽管卒中人群中的 RCT 证据不足，但当前数据的综合显示早期与晚期（分别为 < 5 天和 > 10 天）截止值对 ICU LOS 没有影响。尽管增加描述疾病严重程度的调节剂，但异质性仍然存在。与 ICU 病程相关的因素（溶栓的资格、手术干预、气管切开并发症、撤机持续时间）是ICU LOS 的更重要决定因素。气管切开时间与机械通气持续时间之间的关系在附加文件1中有详细讨论。简而言之，我们报告说，无论早期气管切开术如何，严重的神经损伤、严重呼吸衰竭的延长、脱机困难和无法保护气道都可能会延长 MV 持续时间和 LOS。事实上，气管切开时间作为 ICU LOS 和 MV 持续时间的预测指标优于疾病严重程度的传统指标（入院时的 GCS、卒中类型）。我们的人群主要是 ICH。因此，我们的研究结果可能与该人群最相关，需要对 AIS 患者进行进一步研究。SAH 患者被排除在外，并且可能有截然不同的医院轨迹；还需要调查气管切开术时机对该亚群的影响。  

局限性  

重要的是要承认我们发现的主要局限性。首先，少数患有已知 SAH 的患者（n = 216，5.2%）被纳入主要患有 AIS 或 ICH 的队列中。其次，我们的研究包括一项具有足够效力的 RCT 以及多项较小的观察性研究。其中，一项研究构成了约 75% 的患者。同样，尽管尝试按病因对中风进行分类，但仍有相当一部分中风未明确说明 (76%)，尽管仅在两项研究中如此。第三，并非 Bosel 等人在 2022 年的所有患者都接受气管切开术。敏感性分析，调整 SAH 的比例和删除有问题的研究并没有改变我们的发现。第四，缺失参数影响我们的研究：中风严重程度仅在入院时由 GCS 推断。纤溶、去骨瓣减压术/开颅术、镇静持续时间和脱机方案等干预措施很少被报道，中风、气管切开术和随访时间的并发症也是如此。据报道，上述许多参数在预测气管切开术需求方面发挥着重要作用。 事实上，研究应该尝试扩大和验证中风患者气管切开术需求的预测因素。目前评估气管切开术需求的工具包括幕上自发性 ICH 患者的 TRACH 评分、ICU 严重卒中患者的 SET 评分以及 SAH 患者的 RAISE 评分。 最后，我们强调我们发现主要基于对观察性研究荟萃分析；因此，推断因果关系是不可能的。实际上，该人群中只有一项大型随机对照试验，我们的分析主要来自回顾性数据。无论如何，我们的分析采用可靠的方法来综合当前证据并研究气管切开术平均时间与临床结果之间的关系。我们强调了对数据进行最佳建模的主持人，而不暗示因果关系。在此过程中，我们围绕气管切开术时机对患者预后的影响得出具有临床意义的新颖结果。根据我们的分析，尽管缺乏随机前瞻性数据，但没有证据支持气管切开时机对危重卒中患者预后的影响。  

结论  

目前荟萃分析包括超过 17,000 名危重卒中患者，表明气管切开术的时机与死亡率、神经学结果、ICU/医院 LOS 或 MV 持续时间无关。我们建议围绕气管切开术的临床决策应基于患者特征、神经系统状态和预后、风险收益比、患者舒适度以及患者和医疗人员的要求。  

Premraj et al. Critical Care (2023) 27:132 https://doi.org/10.1186/s13054-023-04417-6