非心源性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作的二级预防治疗——《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》节选

缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）是最常见的脑血管病类型，占比超80%。循证而有效的二级预防策略是减少患者复发、致残和死亡的重要手段。中华医学会神经病学分会及其脑血管病学组组织相关专家在《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》基础上，结合近8年来我国的临床实践和国内外相关的循证医学证据，制订了《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》。

本指南对缺血性卒中和TIA二级预防的危险因素控制、病因诊断评估、针对病因的药物和非药物治疗以及医疗服务质量等进行了系统更新，旨在为我国缺血性卒中和TIA二级预防的临床实践提供循证的规范性指导。

非心源性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作的二级预防治疗   

01 抗血小板药物治疗

对于非心源性缺血性卒中和TIA患者，抗血小板治疗能显著降低主要心血管不良事件发生的风险，包括非致命性卒中、非致死性心肌梗死和血管源性死亡。华法林-阿司匹林预防卒中复发研究（Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study，WARSS）结果显示，华法林［国际标准化比值（international normalized raito，INR）1.4~2.8］和阿司匹林（325 mg/d）在治疗非心源性卒中方面2组之间的疗效和安全性无明显差异（17.8%比16%，HR=1.13，95%CI 0.92~1.38）。纳入了8项RCT的荟萃分析结果显示维生素K拮抗剂相比抗血小板治疗并没有进一步减少卒中复发，且显著增加了出血风险。目前，有多种抗血小板药物用于缺血性卒中/TIA二级预防：阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫复方制剂、西洛他唑及新一代P2Y12抑制剂替格瑞洛。国际卒中试验（International Stroke Trial，IST）和中国急性卒中试验（Chinese Acute Stroke Trial，CAST）随机对照研究证实了早期使用阿司匹林较安慰剂能明显降低卒中复发。欧洲/澳大利亚缺血性卒中预防试验（European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial，ESPRIT）和欧洲卒中预防研究2（Second European Stroke Prevention Study，ESPS2）结果均显示，联合使用阿司匹林-双嘧达莫在预防血管事件方面比单独使用阿司匹林略有效。然而，PRoFESS试验结果显示非心源性卒中患者长期使用阿司匹林-双嘧达莫联合治疗与单用氯吡格雷在二级预防疗效方面无显著差异。氯吡格雷相比 阿司匹林预防缺血事件高危患者（Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events，CAPRIE）试验结果显示，氯吡格雷较阿司匹林显著降低了所有人群包括缺血性卒中、心肌梗死和外周动脉疾病在内的联合血管事件风险，但是在卒中患者亚组，两种药物疗效相似。替格瑞洛相比阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TIA患者及其结局（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）研究比较了替格瑞洛和阿司匹林单药预防TIA和缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）联合血管事件的有效性和安全性，结果提示相比阿司匹林，替格瑞洛不能降低90 d联合血管事件风险。基于以上证据，单药抗血小板治疗中阿司匹林和氯吡格雷的证据充分，目前是广泛推荐的抗血小板药物。

西洛他唑相比阿司匹林预防缺血性卒中复发试验（Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention，CASISP）和西洛他唑卒中二级预防试验2（Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke Ⅱ，CSPS2）结果表明，在亚洲缺血性卒中和TIA人群中，与阿司匹林相比，西洛他唑在预防血管事件发生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血风险，但西洛他唑组较阿司匹林组停药率显著增加，应用西洛他唑后头痛、头晕和心动过速等不良反应较阿司匹林使用后更常见，在二级预防中的作用是否优于阿司匹林尚需要更大样本的Ⅲ期临床试验加以验证。

吲哚布芬通过可逆抑制环氧合酶-1，发挥抗血小板作用，此外还具有一定抗凝作用。1项TIA患者服用吲哚布芬（100 mg/次，2次/d）治疗的研究结果显示，经吲哚布芬治疗后1个月TIA的发生率明显降低（P<0.001）。1项纳入19项RCT共计5,304例患者的荟萃分析发现，吲哚布芬在预防卒中发生方面与阿司匹林、华法林相比差异无统计学意义。在出血、胃肠道反应及总药物不良事件发生率方面，吲哚布芬组低于阿司匹林组。对阿司匹林不能耐受的患者，可考虑使用吲哚布芬。目前正在进行的吲哚布芬对比阿司匹林治疗急性缺血性卒中研究将为吲哚布芬在缺血性卒中二级预防治疗提供循证医学证据。

对于联合抗血小板药物治疗在卒中二级预防的多个临床研究已发表。卒中和TIA快速评估预防早期复发试验（Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）将发病24 h内的TIA或轻型缺血性卒中患者，随机分为阿司匹林联合氯吡格雷组和阿司匹林单药组，比较两组90 d的卒中复发风险，结果显示早期双联抗血小板治疗有降低卒中复发绝对风险的趋势，同时未增加颅内出血风险。但该试验因病例入组过慢而停止，限于样本量过小，未能得出确定性结论。针对轻型卒中或高危TIA患者，阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板药物治疗证据主要来源于两个大型随机对照研究，氯吡格雷治疗急性非致残性缺血性脑血管病事件高危人群试验（Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）和新发TIA和小卒中血小板定向抑制试验（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）。尽管CHANCE和POINT试验纳入的都是急性期发病的小卒中（NIHSS评分≤3分）或高危TIA（ABCD2评分≥4分）患者，但是2项研究的试验设计不尽相同。CHANCE研究是在我国开展的多中心RCT，纳入的是发病在24 h内轻型缺血性卒中或高危TIA患者，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板药物治疗（氯吡格雷首日负荷剂量300 mg，随后75 mg/d，联合阿司匹林75 mg/d）应用21 d后改为单抗（氯吡格雷）治疗，其90 d卒中复发的风险降低32%，并且不额外增加出血的风险。而在POINT研究中，纳入的是发病12 h内轻型缺血性卒中或高危TIA患者，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗（氯吡格雷首剂负荷600 mg，2~90 d为75 mg/d，联合阿司匹林50~350 mg/d）持续90 d，其90 d新发联合缺血性血管事件风险降低达25%，但是增加了主要出血的风险（0.9%比0.4%，P=0.02）。POINT试验二次分析结果显示双抗治疗获益最佳时程为21 d，净获益显著超过了90 d持续双抗治疗效果。在CHANCE和POINT的联合分析中进一步证实阿司匹林和氯吡格雷联合治疗轻型卒中或高危TIA患者可以显著降低联合血管事件风险，且该临床净获益主要发生在治疗开始的21 d内。

尽管卒中早期氯吡格雷和阿司匹林联合使用可以显著降低卒中复发风险，但是由于氯吡格雷作为一前体药物，需要经过肝脏P450代谢，其中主要是经过肝酶CYP2C19代谢后才能发挥其抗血小板聚集作用。中国人群CYP2C19功能缺失等位基因发生率高达58%，CHANCE研究基因亚组分析结果显示携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者，双抗较单抗治疗并不能显著减少卒中复发，治疗分组与基因变异存在交互作用。由于CYP2C19功能缺失等位基因人群的存在，稀释了氯吡格雷在整体人群的疗效，这种现象在基因突变频率较高的亚洲人群中尤为明显。

新一代P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛是非前体药物，即不受代谢酶影响，人群抗血小板反应性一致，降低了基因抵抗的风险。同时该药物吸收后直接起效，在急性期治疗中能更早达到抗血小板疗效。Ⅱ期临床试验急性卒中或TIA患者血小板反应性（Platelet Reactivity in Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack，PRINCE）试验结果显示，携带有CYP2C19功能缺失等位基因的卒中或TIA患者，早期应用替格瑞洛联合阿司匹林较氯吡格雷联合阿司匹林减少了血小板高反应性。替格瑞洛和阿司匹林治疗急性卒中或TIA预防卒中和死亡（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Ticagrelor and Aspirin for Prevention of Stroke and Death，THALES）试验结果显示在轻中型卒中（NIHSS评分≤5分）或高危TIA（ABCD2评分≥6分或合并症状性颅内外动脉狭窄）患者中，替格瑞洛（首剂180 mg，此后90 mg 2次/d）和阿司匹林（首剂300~325 mg，此后75~100 mg/d）联合应用30 d较单用阿司匹林减少了卒中复发事件（5%比 6.3%，HR 0.79，95%CI 0.68~0.93），但是同时显著增加了严重出血风险（0.5% 比0.1%，P=0.001）。尽管如此，THALES研究事后分析结果仍显示轻中型卒中或高危TIA患者应用替格瑞洛联合阿司匹林治疗的临床净获益（包括缺血性卒中、脑出血、致死性出血和死亡）高于阿司匹林单药治疗的患者［5.6%比 6.6%，绝对风险降低（absolute risk reduction，ARR）=0.97%］，尤其在伴有同侧颅内外动脉粥样硬化狭窄（≥30%）的患者中，ARR高达 2.76%（95%CI 0.38%~5.13%）。随后1项荟萃分析汇总了FASTER、CHANCE、POINT、THALES 4项临床试验的研究结果，并证实无论是阿司匹林联合氯吡格雷还是阿司匹林联合替格瑞洛，双联抗血小板治疗在降低卒中复发方面效果优于阿司匹林单药治疗。值得注意的是，尽管上述大型临床试验入组标准略有差异（SOCRATES和THALES研究使用NIHSS评分≤5分作为入组标准，CHANCE和POINT研究使用NIHSS评分≤3分作为入组标准），但大型队列研究数据显示，符合上述两种入组标准的患者在真实世界中的人口学特点、临床特点、抗血小板治疗情况以及治疗结局没有明显差异。

CHANCE-2试验是全球脑血管病领域第一个基于药物基因组指导抗血小板药物的临床试验，旨在探索携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型卒中或高危TIA患者，使用替格瑞洛替代氯吡格雷的双抗治疗能否降低90 d的卒中复发风险。该研究采用GMEX快速CYP2C19基因分型系统，利用口腔拭子采集标本，将基因型检测时间缩短为85 min，经CHANCE-2试验验证是临床实践和研究中切实可行的基因快检途径。该研究结果显示对于轻型卒中或高危TIA且携带有CYP2C19功能缺失等位基因（*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3）的患者，替格瑞洛联合阿司匹林（替格瑞洛首日负荷剂量180 mg，此后90 mg 2次/d，联合阿司匹林75 mg/d，应用21 d后改为单药替格瑞洛）预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林（同CHANCE双抗用药方案），90 d内卒中复发风险相对降低23%；两组之间的严重出血风险类似，但是替格瑞洛联合阿司匹林增加了任何出血的风险（HR=2.18，95%CI 1.66~2.85）。CHANCE-2研究的发表具有里程碑意义，由于约60%的亚洲人携带上述基因失活位点，因此该结果对于亚洲人群基于药物基因组学的精准卒中二级预防治疗具有重要价值。

氯吡格雷用于近期TIA/缺血性卒中高危患者抗栓治疗（Management of Atherothrombosis with Clopidogd in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke，MATCH）试验和SPS3试验结果均显示与长期使用单抗相比，长期使用双抗并不能减少卒中复发，且显著增加了出血风险。

缺血性卒中后三联抗血小板治疗阿司匹林+氯吡格雷+双嘧达莫与标准抗血小板治疗的对比试验（Triple Antiplatelets for Reducing Dependency after Ischaemic Stroke，TARDIS）结果显示三联抗血小板与标准抗血小板相比，并不能进一步减少90 d卒中复发，但显著增加了严重出血的风险。

推荐意见：  

（1）对于非心源性TIA或缺血性卒中患者，推荐给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防卒中及其他心血管事件的发生（Ⅰ级推荐，A级证据）。

（2）阿司匹林（50~325 mg）或氯吡格雷（75 mg）每日单药治疗均可以作为首选抗血小板药物。阿司匹林（25 mg）+缓释型双嘧达莫（200 mg）2次/d或西洛他唑（100 mg）2次/d，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物（Ⅱ级推荐，B级证据）。

（3）对发病在24 h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3分）或高风险TIA（ABCD2评分≥4分）患者，如无药物禁忌，推荐给予氯吡格雷（75 mg）联合阿司匹林（75~100 mg）双联抗血小板治疗21 d（首次剂量给予氯吡格雷负荷剂量300 mg和阿司匹林75~300 mg），后改为单药抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。

（4）对发病在24 h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3分）或高风险TIA（ABCD2评分≥4分）患者，有条件的医疗机构推荐进行CYP2C19基因快检，明确是否为CYP2C19 功能缺失等位基因携带者，以决定下一步的治疗决策（Ⅰ级推荐，B级证据）。

（5）对发病在24 h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3分）或高风险TIA（ABCD2评分≥4分）患者，如已完成CYP2C19基因检测，且为CYP2C19功能缺失等位基因携带者，推荐给予替格瑞洛联合阿司匹林治疗21 d，此后继续使用替格瑞洛（90 mg，2次/d）单药治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。

02 合并有颅内、外动脉狭窄的缺血性卒中和TIA患者抗血小板药物治疗

合并有颅外、颅内动脉粥样硬化性狭窄（extracranial/intracranial atherosclerotic stenosis，ECAS/ICAS）是引起卒中复发的独立危险因素。中国缺血性卒中患者颅内动脉狭窄发生率显著高于西方人群。狭窄的严重程度是卒中复发强有力的预测因子，在合并严重颅内动脉狭窄的患者中，1年内卒中复发的风险高达18%。

在WASID试验中，华法林（目标INR 2~3）与阿司匹林（650 mg，2次/d）相比，大出血和各种原因导致死亡的风险更高，没有降低更多的主要终点事件（平均随访1.8年，两组复合血管事件均为22%）和动脉狭窄流域缺血性卒中事件（2年发生率：阿司匹林为15%，华法林为13%）。氯吡格雷联合阿司匹林相比阿司匹林单药治疗减少急性症状性脑动脉或颈动脉狭窄患者栓塞（Clopidogrel Plus Aspirin Versus Aspirin Alone for Reducing Embolization in Patients With Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis，CLAIR）试验和氯吡格雷和阿司匹林治疗减少症状性颈动脉狭窄栓子（Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis，CARESS）试验结果均提示，对于伴有颅内、外大动脉狭窄的TIA或轻型缺血性卒中患者给予短期内氯吡格雷联合阿司匹林治疗较阿司匹林单药治疗可显著减少微栓子监测信号，但未增加出血风险。

SAMMPRIS试验针对伴有症状性颅内动脉狭窄的TIA和缺血性卒中患者给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗持续90 d，30 d卒中或死亡发生率为5.8%，1年时为12.2%，2年时为10.1%，3年时为14.9%，低于以往的WASID研究中的发生率（在30 d和1年时卒中或死亡的发生率分别为10.7%和25%）。CHANCE试验亚组分析结果显示，对于合并有颅内动脉狭窄的缺血性卒中或TIA患者，接受21 d的氯吡格雷与阿司匹林联合治疗，与单药抗血小板治疗相比，可降低90 d卒中复发风险（11.3%比13.6%），但差异无统计学意义。THALES研究亚组分析结果也推荐对伴有病变同侧ICAS的患者采用替格瑞洛与阿司匹林联合治疗；在此预设亚组分析中，病变同侧伴有颅内动脉狭窄 ≥30%的卒中或高危TIA患者在发病24 h内接受替格瑞洛（每日2次，1次90 mg）联合阿司匹林（每日1次，每次100 mg）治疗较阿司匹林单药治疗，能显著减少30 d内卒中复发或死亡风险（9.9%比15.2%，P=0.016），且不增加出血风险；在不伴有病变同侧狭窄的患者中，替格瑞洛联合阿司匹林治疗30 d较阿司匹林单药治疗并不显著降低卒中或死亡风险（4.8%比5.4%，P=0.23），且会增加严重出血风险（P=0.001）。在西洛他唑联合其他抗血小板药治疗症状性颅内动脉狭窄的小样本随机对照研究中，西洛他唑治疗症状性颅内动脉狭窄试验1（Trial of Cilostazol in Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis，TOSS-1）和TOSS-2试验结果显示，西洛他唑（200 mg/d）联合阿司匹林较阿司匹林单药或阿司匹林联合氯吡格雷治疗具有相同的安全性，但是疗效无明显差异。西洛他唑用于抗血小板联合治疗预防卒中复发研究（Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination，CSPS.com）结果表明，对于伴有颅内或颅外中重度狭窄或两个以上血管危险因素（年龄≥65岁，高血压，糖尿病，慢性肾脏疾病，外周动脉病，既往有缺血性卒中病史、缺血性心脏病病史，现在吸烟史）的非急性期卒中患者，西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷较单用阿司匹林或者氯吡格雷能够减少卒中复发，且不增加任何出血的风险。但是该研究作为开放性试验，存在一定的选择偏倚；此外，患者的双抗时长并不确定，且一半的患者在半年内放弃了双抗治疗，同时因为病例入组缓慢而提前终止。因此，该试验的设计存在一定缺陷，尚需更为严谨的研究设计和方案证实西洛他唑联合抗血小板治疗在高危缺血性卒中患者的二级预防作用。在CSPS.com研究的亚组分析中，西洛他唑联合氯吡格雷较氯吡格雷单药显著降低了随访期间缺血性卒中复发风险，且不额外增加严重出血风险；但是西洛他唑联合阿司匹林与阿司匹林单药相比，联合抗血小板与单抗的有效性和安全性均相当。由于CSPS.com研究本身的设计缺陷，因此作为亚组分析的结果我们仍需谨慎对待。

针对伴有主动脉动脉粥样硬化斑块的TIA或缺血性卒中动脉栓塞患者，主动脉弓相关脑血管事件风险试验（Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial，ARCH）比较了阿司匹林联合氯吡格雷治疗和华法林单药治疗对联合血管事件（脑梗死、心肌梗死、血管性死亡及颅内出血）的预防作用，结果显示两组联合血管事件发生率差异无统计学意义。

推荐意见：

（1）对发病在24 h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）或高风险TIA（ABCD2评分≥4分）患者，且伴有同侧颅内动脉轻度以上狭窄（狭窄率>30%），推荐给予阿司匹林联合替格瑞洛（90 mg，2次/d），双抗治疗30 d后改为单药抗血小板治疗，临床医师应充分权衡该方案治疗带来的获益和出血风险（Ⅱ级推荐，B级证据）。

（2）对发病30 d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%~99%）的缺血性卒中或TIA患者，推荐给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90 d，此后阿司匹林或氯吡格雷单药可作为长期二级预防用药（Ⅱ级推荐，B级证据）。

（3）对伴有症状性颅内或颅外动脉狭窄（狭窄率50%~99%）或合并有两个以上危险因素的TIA或非急性缺血性卒中患者，推荐给予西洛他唑，联合阿司匹林或氯吡格雷个体化治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）。

（4）对于主动脉弓粥样硬化斑块引起的缺血性卒中或TIA患者，推荐抗血小板治疗预防卒中复发（Ⅱ级推荐，B级证据）。

（5）非心源性TIA及缺血性卒中患者，不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷或三联抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。

文章来源：中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022[J]. 中华神经科杂志,2022,55(10):1071-1110. DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20220714-00548.