在HER2阳性乳腺癌患者验证HFA-ICOS风险评分系统效能

01 研究背景

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，包括雌激素受体(er)阳性、孕激素受体(PR)阳性和三阴性等分型。大约20%的乳腺癌由于人表皮生长因子受体2（HER2）过表达或其癌基因扩增表现为 HER2阳性。

曲妥珠单抗是抗HER2的一种重组单克隆抗体。然而，曲妥珠单抗已被证明会导致左心室收缩功能下降。蒽环类药物是一类用于HER2+乳腺癌的化疗药物，可以单独使用，也可以辅助使用。然而，它也会导致剂量依赖性的心脏毒性。

欧洲心脏病学会心力衰竭协会(HFA)与国际心脏肿瘤学会(ICOS)联合发布了HFA-ICOS心脏毒性风险评分表，用于评估不同化疗药物导致心血管毒性的危险分层。先前的验证研究表明，HFA-ICOS的风险评分表低估了接受曲妥珠单抗为基础的HER2+乳腺癌患者所面临的心脏毒性风险。本文旨在进一步验证HFA-ICOS风险评分表在爱尔兰HER2+乳腺癌患者中的有效性。

02研究方法

（1）入组人群：回顾性纳入2005年至2019年之间高尔韦大学医院和索尔塔大学医疗保健集团附属医院≥18岁，随访≥5年，且疾病被认为是可治愈的HER2阳性乳腺癌患者。    

（2）数据收集：在患者使用曲妥珠单抗期间每三个月记录一次LVEF。乳腺癌分子亚型是根据第12届圣加仑专家共识(2013年)进行分型的。    

（3）风险分层：根据HER2靶向治疗的HFA-ICOS风险评分表，患者被分为低、中、高和非常高风险组。每个因素都被划分为中等1、中等2、高或非常高风险因素。对患者进行评分，然后根据与他们相关的危险因素的数量和类型将其分为四组。

图1

（4）终点事件：

1)与基线相比，治疗期间或治疗后出现LVEF下降≥10%；

2)治疗期间或治疗后LVEF降低于50%；

3)由于出现以上情况而暂时或永久停止曲妥珠单抗治疗心脏毒性；

4)出现心力衰竭进展或心血管事件导致的死亡。

03研究结果

（1）基线特征：共纳入507名，包括正在接受曲妥珠单抗和其他癌症疗法(手术、化疗和放疗)治疗的HER2+乳腺癌患者。根据是否发生心脏毒性分为心脏毒性组和非心脏毒性组。与无心脏毒性的患者相比，有心脏毒性的患者高血压病史和既往曲妥珠单抗的患病率更高。

65岁以上和65岁以下的患者在肿瘤特征方面没有观察到差异。基线时没有患者被诊断患有冠状动脉疾病。65岁以上的人更有可能患有高血压、慢性肾脏病和心力衰竭病史，而不同年龄组之间糖尿病和心肌病的患病率没有差异。年轻患者更有可能吸烟。在研究开始时，≥65岁的患者接受心脏保护治疗的比例更高。

（2）治疗特点：表2A(基于心脏毒性)和表2B(基于HFA-ICOS风险评分)详细说明了患者的化疗治疗特征。与老年患者相比，同时接受化疗的患者年轻的更多。较高比例的年轻患者既往接受过曲妥珠单抗和蒽环类药物治疗。紫杉烷多西紫杉醇是最常用的化疗药物，有47.3%的患者服用。高危和非常高危的患者比中低危患者更有可能接受阿霉素和紫杉醇治疗。多西他赛和卡铂的给药情况正好相反。

在两个年龄组中，表柔比星的使用没有观察到差异。表柔比星的使用仅在低风险患者中有记录。只有4.1%的患者接受了帕妥珠单抗治疗，其使用在不同年龄组或风险评分组之间没有显著差异。在302名ER+型乳腺癌患者中，135名(44.7%)接受了他莫昔芬治疗，142名(47%)接受了芳香酶抑制剂来曲唑治疗。约13.6% (41/302)的患者接受了其他芳香酶抑制剂。更多的高危患者接受了芳香酶抑制剂。老年患者倾向于不接受任何内分泌治疗，高危患者也是如此。

328名(64.7%)患者接受了放射治疗，并对切除肿瘤的乳房进行了放射治疗。与> 65岁的患者相比，< 65岁的患者接受了放疗的比例更高。除高风险评分组外，大多数风险评分组的放疗使用百分比相似。阿司匹林是唯一同时进行的记录在案的心脏保护治疗，基线时服用该药物的患者大于65岁的比例较高。

（3）CTRCT与心脏保护疗法：23名(4.5%)患者记录了CTRCT(表3)。根据HFA-ICOS评分，有两例死亡是由于心脏不良事件(占所有患者的0.4%)，具有很高和非常高的心脏毒性风险。7名(1.4%)患者的LVEF下降等于或大于10%，14名(2.8%)患者的LVEF低于50%。舒张功能障碍之前在其他验证研究中被忽略，但仍包括在本研究中，因为它被认为是临床上一种重要的心力衰竭，该研究中有四名患者(0.8%)表现为舒张功能障碍所致心力衰竭。

表4概述了在检测到心脏毒性后采取的不同心脏保护措施。4名患者(0.8%)使用了ACEI或ARB。五名患者(1%)服用了他汀类药物。≥65岁的患者被开这些药的比例更高。三名患者(0.6%)接受阿司匹林治疗，两名患者(0.4%)接受利尿剂治疗。两名患者(0.4%)接受了α受体阻滞剂治疗，四名患者(0.8%)接受了β受体阻滞剂治疗，两名患者(0.4%)接受了钙通道阻滞剂治疗。这三种疗法的年龄组或风险评分组之间没有差异。

（4）HFA-ICOS风险评分：根据HFA-ICOS风险表进行心脏毒性风险分层，入组患者中，低风险患者有100名(19.7%)，中等风险患者有301名(59.4%)，高风险患者有90名(17.8%)，极高风险患者有16名(3.2%)。图2显示了心脏毒性和HFA-ICOS风险评分亚组之间的关系，使用低风险作为参考类别。根据针对年龄调整的二元结果的混合效应逻辑回归，与高风险(Beta=2.63，95%CrI:1.18，4.18)、中(Beta=2.85，95%CrI:1.6，4.07)和低风险(Beta=3.07，95%CrI: 1.5，4.7)类别相比，HFA-ICOS的极高风险类别的心脏毒性风险显著更高。该图显示，在低风险、中等风险和高风险类别的HFA-ICOS中，总体心脏毒性的风险差异不显著。

图3显示了具有置信区间的不同队列中个体心脏毒性事件的概率。在与治疗相关的总体心脏毒性中，曲线下面积(AUC)为0.643(95% CI:0.51，0.76)，敏感性为26.1%(95%CI:8%，44%)，特异性为97.9%(95%CI:96%，99%)(见表5)。此外，最高的AUC估计为LVEF事件下降10%(表5)。表5显示了HFA-ICOS预测能力的完整结果，其中估计死亡的AUC最高，其次是LVEF下降≥10%。为了检查我们结果的有效性，我们进行了有效性分析，任何心脏毒性事件和LVEF下降的估计有效性分别大于10%、69.3%和68.6%。此外，舒张功能障碍的预测能力估计为9.1%。

根据HFA-ICOS风险分类，心脏毒性风险增加与使用曲妥珠单抗观察到的心脏事件增加相关，观察到的心脏毒性总体水平在低风险患者中达到3(3%)，在中等风险患者中达到10(3.3%)，在高风险患者中达到4(4.4%)，在极高风险患者中达到6(38%)(表3)。相比之下，HFA-ICOS预测的心脏毒性风险分别为<2%、2-9%、10-19%和>20%。关于与癌症治疗相关的心脏事件，HFA-ICOS风险评分模型的敏感性为0.26，特异性为0.98(表5)。在预测与癌症治疗相关的心脏事件时，该形式也具有0.375的PPV和0.965的NPV。

04研究结论

目前的HFA-ICOS风险评分方法在预测HER2+乳腺癌患者人群中不良心脏事件的风险方面具有中等有效性。在中度和极高风险人群中，对总体风险的评估是准确的，但是对于低风险和高风险队列，心脏毒性仍然在预测发生率之外。

大多数患者属于中等风险群组，该群组的发生率是正确的。低风险人群似乎有相似结果。最后，该评分具有很强的阴性预测值。我们建议对于高血压的评分可高于中1级，并在风险将之前使用曲妥珠单抗但未导致心脏毒性纳入风险评分。基于此，可考虑建议继续使用，并按照描述对评分系统进行修改。未来仍需要进一步的研究来验证这些变化。

【参考文献】  

Cronin M, Crowley A, Davey MG, Ryan P, Abdelshafy M, Elkoumy A, Elzomor H, Arsang-Jang S, Ganly S, Nash P, Crowley J, Sharif F, Simpkin A, Lowery A, Wijns W, Kerin M, Soliman O. Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society Risk Score Validation in HER2-Positive Breast Cancer. J Clin Med. 2023 Feb 6;12(4):1278. doi: 10.3390/jcm12041278.   

图文排版：三度医学   

版权声明

本文仅代表作者本人观点，与"三度医学"立场无关。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须联系本站获得授权，且在醒目处注明 “转自三度医学 - iCardioOncology”。