学术先声丨系统回顾：无创标记物在结直肠癌早筛中的应用

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是我国常见的恶性肿瘤，发病率逐年攀升，严重危害着人民的身体健康。早期筛查是结直肠癌最好的预防方法，及时发现癌前病变及早期肿瘤能显著降低结直肠癌的发病率和死亡率。结肠镜是检测结直肠肿瘤的金标准，然而多种因素限制了肠镜在结直肠癌筛查的应用。因此，开发具有高灵敏度、高特异度、费用低、易操作的早筛方法，具有重要的意义。

近年来，业界一直在探索适用于结直肠癌早筛的无创或微创分子标记物，也取得了非常可观的进展，这些标记物涉及DNA、RNA、表观修饰、肠道微生物、代谢产物等多个层面。近日，先声诊断与江苏省肿瘤医院专家合作，对结直肠癌早期筛查的无创分子标记物进行了详细、全面的介绍。本综述研究发表在肿瘤主流期刊International Journal of Surgery（IF=13.40）[1]。

综述内容

由于粪便免疫化学检测（fecal immunochemical test，FIT）的无创和方便操作，目前大多数指南会推荐使用FIT筛查CRC。然而，FIT的性能会受到血红蛋白临界值的影响，导致筛查CRC的灵敏度范围为91%-71%，筛查高级别腺瘤（advanced adenomas, AA）的灵敏度范围为40%-25%。FIT与其他标记的结合可以提高筛选性能，当FIT与DNA甲基化和突变相结合时，AA检测的灵敏度提高到63.47%，但是仍然有很大的提高空间。

由于结直肠肿瘤位置的特殊性，可以利用粪便进行结直肠癌筛查。目前的商业试剂盒，包括单基因（SDC2）甲基化和低通量多组学试剂盒，主要使用DNA甲基化和突变作为主要标志物。然而，这些试剂盒在肿瘤筛查中的性能有限，尤其是对于早期CRC和AA。此外，粪便中还含有肠道微生物及代谢产物，他们的变化也可以反映身体的健康状况，为CRC筛查提供了新的选择。 

血液中ctDNA携带的肿瘤信息也可用于癌症筛查。然而，在肿瘤早期血液中的ctDNA丰度低，如何高灵敏度的检出ctDNA是一个重大挑战。针对这一点，研究人员通过改进实验技术和分析方法，实现检测灵敏度的提高。人工智能（AI）的发展也促进了新的生物标志物的挖掘， 尤其是多组学模型的构建，为CRC筛查提供了更好的思路。在PREEMPT CRC试验中，cfDNA、表观遗传学和蛋白质生物标志物相结合，早期CRC筛查的灵敏度和特异性均高于90%。在LUNAR-2试验中，将血液中ctDNA的DNA甲基化、突变和片段组学特征相结合，观察到I / II期CRC患者的特异性为94%，敏感性为88%。

另外，传感器技术的进步促进了气体样本检测技术的发展，通过检测呼吸样本中的VOCs，也可以实现CRC的筛查。目前，已经有研究尝试结合呼吸、粪便和血液样本用于早期CRC检测（NCT 05173077），其结果可能为几种非侵入性检测的结合提供一些证据。

表格1-3分别展示了目前已经商业化的检测试剂盒，正在研发中的分子标记物，以及正在进行临床验证的分子标记物。

表1. 目前已经商业化的试剂盒以及关键临床研究结果

表2. 研发中的无创分子标记物及其在早筛早诊中的性能（展示部分内容）

表3. 正在进行大样本临床验证的分子标记物

结语

希望以上这些研究能为临床提供更准确、更低成本、更便于操作的诊断鉴别方法，对具有一般风险的人群进行分层，更精准地鉴定出需要进一步治疗的结直肠癌或腺瘤患者，以降低结直肠癌的发病率。

END 

参考文献： [1]  Song D, Wang F, Ju Y, He Q, Sun T, Deng W, Ding R, Zhang C, Xu Q, Qi C, Bao J. Application and development of noninvasive biomarkers for colorectal cancer screening: a systematic review. Int J Surg. 2023 Mar 27. PMID: 36974713. 

撰写丨王飞 编辑、排版丨SX