大核心梗死取栓研究——ANGEL-ASPECT的昨天，今天，明天

在2023国际卒中大会（ISC23）会场的闭幕式论坛上，有七项大型临床研究被选中进行结果的汇报，其中有五项来自于中国。可见，中国卒中方面的临床研究已经高速地发展起来，并且用自己的临床试验来影响世界。在这些研究中，最为引人瞩目的就是大核心梗死的急诊取栓治疗——ANGEL-ASPECT和SELECT2研究，这两项研究在现场汇报的同时，结果在新英格兰医学杂志在线发表，为急诊取栓增添了强有力的循证医学证据。

缪中荣教授作为ANGEL-ASPECT项目的PI，在会场汇报了研究结果，让我们一起感受一下现场的气氛，下面的视频是汇报现场公布结果同期在《新英格兰医学杂志》线发表时，现场观众给于热烈的掌声：

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01、大核心梗死相关研究的选题

ANGEL-ASPECT研究之所以选择大核心梗死作为研究人群，主要出发点是基于指南中的B级证据。在2019年版的指南中，对于ASPECTS评分<6分的患者，在发病6h内急诊取栓可能是合理的，但需要随机对照研究进一步验证。在临床实践病例中，确实发现很多低ASPECTS评分的患者，通过取栓治疗后，能够得到较为良好的临床预后。

这种证据级别的出现，也是因为当时改写指南研究的入排标准中，基本都排除了大核心梗死的患者。

作为急诊取栓的热点问题，通过RCT研究探索大核心梗死取栓的疗效，很可能改写临床指南，让更多的患者通过取栓治疗获益。这个热点问题，在ANGEL-ASPECT研究设计时，已经被国际多个团队所认识并且已经启动了相应的研究。

最早启动的是德国团队牵头的TENSION研究，这个研究在2018年7月就开始启动，比我们的项目早了两年多的时间，同时在2018年启动的还有日本的RESCUE-Japan LIMIT研究。在2019年，LASTE，TESLA和SELECT2研究录取开始启动。ANGEL-ASPECT项目是最后一个启动的大核心梗死取栓RCT研究项目，研究在2020年初开始设计，4月形成首版方案，期间反复讨论修订，9月通过伦理完成注册并启动项目，10月开始入组病例。全部的入排标准都是项目组PI及团队核心反复讨论形成，凝聚了汗水与希望。The last but not the least，虽然是最后一个启动，但是大家鼓足了力量去拼一把。

同期进行这些研究入排标准各异，在入排的设计上，也出现了一些学术方面的争议，到底如何合理的进行研究的设计，并且能够安全有效地开展研究获得预期成果，是ANGEL-ASPECT项目在启动前反复讨论的问题。

02、开展大核心梗死研究的合理性

在没有随机对照研究结果之前，对于大核心梗死患者，以往研究的结果提示急诊取栓治疗可能具有潜在的获益性。尤其是荟萃分析的结果，在ASPECTS 0-5分或梗死体积在50ml以上的患者中，血管内治疗的良好预后明显高于内科治疗（25%vs7%）,并且没有显著增加症状性颅内出血（9%vs5%）。因此，临床开展大核心梗死的随机对照研究，有其理论基础和可行性。

03、大核心梗死RCT入排标准的困惑

在开展大核心梗死临床研究前，如何定义大核心梗死？选择那种影像作为入排标准？这些问题决定了临床研究的结果和未来的推广性。目前，基于以往阳性的RCT结果，大核心梗死的定义分为两个层面：1. ASPECTS评分层面，ASPECTS评分＜6分的病灶考虑为大核心梗死。2.灌注软件评估的核心梗死体积层面，梗死体积≥70ml的认为是大核心梗死。这两种层面有他们各自的特点和局限性。对于ASPECTS评分，平扫CT就可以评估，比较简单方便，便于推广，但评估需要培训，有经验的医生评估的更为准确，但一致性相对较差。对于核心梗死体积，使用CTP来计算核心梗死体积时采用的是rCBF≤30%，虽然灌注能够普遍实施并且软件也比较快速，但相对血容量的阈值在不同时间内不一致，有可能过低或过高估计梗死的体积。对于DWI计算的核心梗死体积，在影像上高信号较容易观察，但DWI影像在临床实践中不同信号强度代表的脑组织缺血程度不一，并且DWI高信号也有很高比例再通后逆转的情况。鉴于以上情况，如何选择适合的核心梗死标准开展研究成为一个难点。

基于以往HERMES的研究结果，在ASPECTS评分方面3-5分的获益性明显优于0-2分，虽然交互分析后P值没有达到临床意义，但90天的mRS 0-2分比率在3-5分组高达31%，而内科治疗组仅为16%。因此，在ASPECTS评分方面，开展ASPECTS 3-5分的临床研究，取得阳性结果的可能性较大。在核心梗死体积方面SELECT研究的结果给我们提示，核心梗死超过100ml时临床的获益性较小，因此我们在核心梗死方面选择了70-100ml作为大核心梗死体积方面潜在获益的人群。为了最大限度的纳入可能获益的大核心患者，ANGEL-ASPECT项目采取以ASPECTS评分3-5分为主，核心梗死体积70-100ml为补充的入组方案。

04、ANGEL-ASPECT项目的实施

ANGEL-ASPECT项目在执行过程中，整个团队付出了全部的时间和精力。2020年4月13日通过项目PI及委员会讨论后，完成了第一版方案V1.0。之后经过三个月反复的讨论，最后形成第七版方案V7.0，作为项目启动的方案。2020年9月2日项目通过伦理，拿到伦理号后，马上就在Clinicaltrial上进行注册，2020年9月16日完成了临床项目的注册，2020年9月28日项目在主中心天坛医院启动。并且在2020年10月2日入组首例病例。整个团队在此期间做好了充分的准备，两个项目经理全身心投入了研究，24小时在线进行患者的筛选评估，项目组的协调团队对数据进行反复的清理和校对，确保数据的准确性。在分中心启动方面，条件允许情况下，每个中心均进行现场培训及启动，并且通过组织多次区域培训会，加强各中心对项目入排的熟悉，在天坛会期间进行研究者会，组织国际讨论会共同探讨大核心梗死取栓的。并且每个月进行全部启动后中心的视频会议，及时沟通入组困难及问题，促进项目入组。项目整体进展较为顺利，在各个中心熟练掌握入排标准及流程后，项目入组数量稳步增长，在2021年7月完成1/3病例的入组，入组病人完成随访后进行了首次DSMB会议，项目于2022年1月完成2/3病例的入组，在完成随访及数据收集整理，由独立的统计机构进行评估后，于2022年5月17日进行了第二次DSMB会议，并提前达到预设的指标，项目提前终止。与此同时，2022年9月22日项目的研究方案在SVN杂志在线发表，整体研究于2022年8月完成全部患者随访。在数据清理后完成初稿于2022年10月10日投稿NEJM，经过反复的评审修改后，文章于2022年12月21日NEJM接收，在2023年2月10日国际卒中大会闭幕式当天文章在线发布。

05、大核心梗死项目的未来

急诊取栓新的临床研究结果出现后，需要多个研究进行基于个体数据的Meta分析，提供最高等级的循证医学证据。急诊取栓领域里面大家较为熟悉的是HERMES组织发表的一系列文章。桥接治疗的六项研究也联合为IRIS组织，在会议报道了结果。大核心梗死取栓的三项临床研究PI在美国会面讨论后，也决定进一步合作启动meta分析。

三项研究共计入组1011例患者，纳入分析的患者为1009例，其中血管内治疗组508例，对照组501例。ANGEL-ASPECT项目为目前入组患者最多的大核心梗死取栓项目。

ISC23国际会议后，三项研究的PI及研究组人员进行了线上讨论，完成了大核心梗死机械取栓临床研究合作组织“MAGNA”的首次讨论会。进一步将通过数据合并进行荟萃分析，结果将在不久揭晓，相信今年的ESOC会议及WSC会议会有更多急诊取栓RCT研究结果公布，急诊取栓临床的指南也将得到进一步的更新。

ANGEL-ASPECT项目从2020年初项目设计筹备，到最终结果发表，经历了将近三年的时间，目前亚组分析正在准备和撰写中，相信在未来会通过更详细的数据分析，为大家在临床进行大核心梗死取栓提供更多的参考依据。ANGEL-ASPECT项目在运行期间有很多历历在目的回忆，以下是我收集的一部分照片，承载了项目启动后到发表前的一些经历，再次向ANGEL-ASPECT项目团队和分中心表示感谢。

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