靶向TREM2治疗AD的药物开发

阿尔兹海默病（AD）是一种慢性脑部疾病，它会逐渐破坏患者记忆力和思考能力、损伤患者脑组织，最终导致死亡。它会极大干扰患者日常活动，降低患者生活质量，而且目前仍无有效治疗手段。

它的病理特征包括脑内老年斑形成、神经纤维缠结以及β-样淀粉蛋白斑块（Aβ）沉积。目前对于AD发病的公认机制是Aβ级联假说：β淀粉样蛋白在细胞外聚集和沉积，形成淀粉样蛋白斑块，造成神经原纤维缠结、细胞死亡、突触变性。

小胶质细胞是大脑常驻先天免疫细胞，与多种脑部疾病和炎症反应相关。它能够形成免疫屏障以及发挥类似巨噬细胞的吞噬功能，阻止并清除淀粉样蛋白斑块沉积。

而小胶质细胞的这种功能依赖于TREM2介导的信号传递。

TREM2在AD中的作用

TREM2属于免疫球蛋白超家族成员，在骨髓细胞（包括小胶质细胞）中选择性表达。拥有多种配体，包括细菌产物、DNA、脂蛋白和磷脂。

DAP-12、DAP-10都是TREM2配体，在接收到细胞外刺激信号时，在小胶质细胞表面会形成TREM2-DAP12/DAP10异源二聚体，并通过SyK-PI3K-AKT-GSK3b-mTOR通路进行活化信号传递。

Cell. 2022 Oct 27;185(22):4153-4169.e19. 

TREM2信号传导调节小胶质细胞多种关键功能，包括代谢、增殖、存活、细胞分子释放。TREM2不足或功能失效时，小胶质细胞会发生糖酵解障碍，造成ATP产生不足、细胞代谢异常、活性下降、吞噬功能减弱。

而TREM2功能增强则能够增加小胶质细胞对淀粉样斑块的反应，促进小胶质细胞向Aβ迁移和吞噬，减少斑块负荷。

小胶质细胞中TREM2基因变异（常见变异体R47H）导致TREM2信号减弱是AD发病的最强因素，因此靶向激活TREM2是一种有效治疗AD的方法。

靶向激动TREM2的AD治疗开发

对TREM2激动剂的开发一直在进行中，但目前靶向TREM2治疗AD的在研药比较少，共有三家：

VIGL的小分子药物目前处于临床前与研究阶段，小分子的优点之一是方便穿透血脑屏障（BBB）。

Alector公司与艾伯维（Abbvie）合作开发的AL-002已通过安全和耐受性试验，目前正在进行临床2期。髓细胞上TREM2功能降低，导致AD和其他形式痴呆，AL-002能够改善TREM2信号传导来增强小胶质细胞活性，抵消这种功能下降。

在最近一篇Science文章中，来自美国得克萨斯大学休斯顿科学健康中心安志强教授团队员设计了这样的TREM2激动抗体：

Sci Transl Med. 2022 Sep 7;14(661):eabq0095. 

研究人员首先通过初步筛选出了可与小鼠TREM2胞外结构域结合的人scFv文库克隆片段，并进一步过滤掉与正常TREM2配体竞争性结合的抗体（Ab），得到Ab18。

接着以IgG-scFv形式将抗体从二价增加到了四价，使激动效力增加了109倍；并且在IgG尾端添加了一价αTfR用来穿透血脑屏障（BBB）使脑中Ab浓度提高了几倍。

Sci Transl Med. 2022 Sep 7;14(661):eabq0095. 

之前设计的TREM2激动抗体都是二价形式，但用于激活TREM2的二价抗体所需浓度相当高；而且改造为四价能够增加受体交联，并且ITAM信号通路需要多价配体结合来诱导受体聚集并触发下游信号机联反应，于是他们才进行了IgG样抗体改造。

Ab的策略是阻断α分泌酶介导的TREM2从小胶质细胞膜上脱落来增强TREM2信号传导，因此使用该抗体不会对细胞表面TREM2、sTREM2、总TREM2量造成影响。

Sci Transl Med. 2022 Sep 7;14(661):eabq0095. 

在AD模型小鼠中能够减少Aβ斑块数量以及神经元损伤。

Sci Transl Med. 2022 Sep 7;14(661):eabq0095. 

小结

使用Ab靶向激动TREM2是治疗AD的有效方法，借助双抗技术对TREM2靶向激动剂的改造大大增强了激动功效，并同时显著降低了使用量。但要将这一设计应用于临床还需要进行相当多的试验。

参考资料

1. Zhang C et al. Role of TREM2 in the Development of Neurodegenerative Diseases After Traumatic Brain Injury. Mol Neurobiol. 2022 Oct 20.

2. Wang S et al. TREM2 drives microglia response to amyloid-β via SYK-dependent and -independent pathways. Cell. 2022 Oct 27;185(22):4153-4169.e19. 

3. Zhao P et al. A tetravalent TREM2 agonistic antibody reduced amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer's disease. Sci Transl Med. 2022 Sep 7;14(661):eabq0095. 

来源：闲谈 Immunology 2022-11-21