肿瘤前沿治疗抢先看！mRNA癌症疫苗、CAR-T疗法、溶瘤病毒等备受关注！

个体化癌症疫苗

mRNA技术属于新一代的免疫疗法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一种天然分子，能向人体细胞发出指令，然后制造靶蛋白或抗原，从而激发出人体的免疫反应。

用mRNA技术开发肿瘤疫苗的优势，在于很容易能同时表达20个以上的肿瘤抗原，因此格外适用于癌症的个体化治疗，即使是很小的肿瘤样本组织，也可以采集到所有的抗原信息，从而定制个性化肿瘤疫苗。

此次AACR大会公布了随机、开放标签的2期mRNA-5157-P201/Keynote-942试验的结果。mRNA-4157是Moderna公司与默沙东（MSD）联合开发的一款个体化mRNA癌症疫苗。

早在2023年2月23日，默沙东（MSD）就已宣布，在研mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940联合帕博利珠单抗组合疗法获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗。

此次美国FDA的决定是基于KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201临床数据，共招募了157例III/IV期黑色素瘤患者，入组患者在进行肿瘤完全手术切除后，被随机分配为两组：一组接受mRNA-4157/V940联合帕博利珠单抗治疗，治疗大约1年；另一组接受帕博利珠单抗单药治疗，治疗大约1年，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。

试验结果显示，与帕博利珠单抗单药治疗相比，mRNA-4157/V940联合帕博利珠单抗治疗组的18 个月无复发生存率（RFS）为 78.6%，而PD-1组为 62.2%，这意味着患者的复发或死亡风险降低了44%。 这次试验也首次证明了mRNA-4157/V940联合帕博利珠单抗的有效性，并有可能成为治疗黑色素瘤和其他癌症的新前沿疗法。

国内首款！个性化肿瘤新抗原疫苗LK101注射液获批临床！

2023年3月15日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，北京立康生命自主研发的个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液” 的新药临床试验申请（IND）获批（受理号：CXSL2200612），用于治疗晚期实体瘤。

据无癌家园获悉，这款产品是国内首个获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，也是首个获批进入临床阶段的完全个性化的mRNA编辑产品，是国内mRNA肿瘤疫苗领域的里程碑事件。

图源来自国家药品监督管理局CDE官网

2022年12月22日，LK101注射液提交新药临床研究申请（IND）并获受理。这款个性化肿瘤新生抗原疫苗采用的是mRNA-DC（mRNA-树突状细胞）疫苗的形式，通过编码肿瘤新生抗原的mRNA体外转染树突细胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的优势。这款疫苗不仅安全性高、耐受性好，还能使患者获得长期的抗癌效应。

在2018年国内开展的LK101注射液治疗术后肝癌患者的临床试验中显示，LK101 注射液具有良好的安全性和耐受性，且未出现I级以上与药物相关的不良反应，所有患者均检测到体内抗肿瘤新生抗原免疫反应的激活；实验组受试者术后复发率和生存率均表现出明显优势。

除了mRNA疫苗外，树突状细胞（DC）疫苗是近年来新兴的一种生物治疗恶性肿瘤的方法，已越来越受到肿瘤专家的关注和认可。作为人体免疫防御系统的重要成员，树突状细胞的抗原提呈功能最强，素有免疫系统的“哨兵”之称，因其细胞向外延伸出许多树枝状的突起而得名。

溶瘤病毒

早在20世纪60年代，人类就发现患有已知病毒病原体感染的患者体内出现癌症消退的现象，这种消退现象引发了人们利用病毒用于肿瘤治疗的热潮。人们将这种选择性地感染肿瘤细胞，具有胞内自我复制能力并能最终裂解肿瘤细胞的病毒称为溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）。

溶瘤病毒到底是个啥？ 它是一类能特异性感染和裂解癌细胞但是不损伤正常细胞的病毒。从字面意思上看，“溶瘤病毒”把肿瘤给干掉了，原本“有毒”的病毒，去干掉“有毒”的肿瘤，颇有一番以毒攻毒的意味。

但是小编要在这里提醒一下，这里的病毒并不是一种特定的病毒，而是能够被利用控制肿瘤病情的病毒总称，它们有相同的特征，都能感染肿瘤细胞。

总的来说，溶瘤病毒的设计理念，其实是 三重抗癌：直接裂解癌细胞、“打草惊蛇”吸引免疫系统来攻击、基因改造后携带天然免疫的刺激剂可以进一步促进抗癌免疫反应。

截至目前，全球共有四款溶瘤病毒疗法获批：

此次AACR大会将公布1/2期试验KEYMAKER-U02的子研究02C部分结果。该部分试验旨在探索帕博利珠单抗联合抗TIGIT抗体vibostolimab或溶瘤病毒产品gebasaxturev用于IIIB-D期黑色素瘤新辅助治疗的安全性和有效性。

Vibostolimab是默沙东开发的抗TIGIT抗体，此前已在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的早期临床试验中与抗PD-1抗体联用获得了积极结果。Gebasaxturev（V937，CAVATAK）是普通感冒柯萨奇病毒A21型（CVA21）的专有制剂，它会与在多类癌细胞上高度表达的特定受体蛋白结合，通过细胞裂解和潜在针对癌细胞的免疫应答，来杀死局部和转移性癌细胞。

CAR-T疗法

目前，CAR-T疗法是近年来最有前景的细胞免疫疗法之一，这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

作为一种 “活的”药物 ，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。 它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

在此次AACR大会上，研究人员将展示1期TRAVERSE研究的结果，该研究评估了晚期或转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者在预处理方案后接受ALLO-316治疗的安全性和有效性。

ALLO-316是Allogene Therapeutics公司在研的一款靶向CD70的同种异体CAR-T细胞疗法 ，此前已经获得FDA授予快速通道资格，治疗晚期或转移性肾透明细胞癌。据Allogene公司官网介绍，同种异体CAR-T细胞疗法使用来自健康志愿者的T细胞，单次生产就有望治疗100名以上患者，有望变革CAR-T细胞疗法。

其他免疫检查点抑制剂及靶向药

PD-1/PD-L1和CTLA-4途径对免疫系统控制癌症生长的能力至关重要。这些途径通常被称为免疫检查点。许多癌症会使用这些途径逃避免疫系统的追杀。免疫检查点抑制剂的特异性抗体可以阻断这些途径来应对癌症。一旦免疫系统能够发现并应对癌症，它就可以阻止或减缓癌症的发展。

说到这里，不得不提免疫治疗与传统治疗的最大不同，那就是免疫治疗的拖尾效应，即获益的患者可以持续地从免疫治疗中获得稳定的效果，带来长期生存。

此次AACR大会上还将公布临床3期IMbrave050试验的结果，该试验探索了抗PD-L1抗体阿替利珠单抗与抗VEGF抗体贝伐珠单抗组合作为辅助疗法，在手术后具有高复发风险肝细胞癌患者中的疗效与安全性。 该组合疗法曾获FDA突破性疗法认定，并在2020年获批一线治疗晚期或转移性肝细胞癌。

此次大会还将展示瘤内注射MEDI1191联合抗PD-L1抗体度伐利尤单抗治疗晚期实体瘤的首次人体试验更新结果。

此外，Vivace Therapeutics在研TEAD抑制剂VT3989在恶性间皮瘤富集的晚期实体瘤及其他具有神经纤维瘤病2（NF2）突变的肿瘤患者中的首次人体1期试验结果也将公布。在2022年AACR年会上公布的临床前研究结果显示，在EGFR突变的非小细胞肺癌患者来源的异种移植物模型中，VT3989提高了EGFR-TKI奥希替尼的疗效并增加了疗效的持久性。

研究人员还将公布默沙东PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂一线治疗晚期胆道癌的3期KEYNOTE-966研究结果，分散剂量225Ac-J591（靶向PSMA的放射性药物偶联物）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的1期剂量递增研究结果。

小编有话说

近年来由于医疗水平的发展，新型的癌症治疗手段相继出现，其中细胞免疫治疗如火如荼地开展，给肿瘤患者带来了新的希望。

根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。

实际上，肿瘤治疗其实是一项复杂的“工程”，单纯凭借某一种治疗手段很难取得良好的效果，肿瘤治疗需要综合各种治疗手段相互配合才有可能在抗癌的斗争中取得最后的胜利。

本文为无癌家园原创，转载需授权

参考文献

https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2023/abstracts/

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