【六日评药市】托烷司琼市场缩水超十亿，止吐药“一哥”走下神坛，会是福沙匹坦们的机会吗？

神经激肽

神经激肽是一种调节神经活动的信号分子，主要包括P物质、神经激肽A以及神经激肽B，参与调控细胞增殖、物质分泌、平滑肌收缩、炎症反应等多种生理过程。神经激肽受体(Neurokinin Receptor)在神经系统、免疫系统、心血管系统、生殖系统等都有表达，主要包括NK1R、NK2R、NK3R三种亚型，当与神经激肽结合时发挥对相应生理过程的调控功能。

在各种神经激肽受体活性物质中，NK2R、NK3R受体暂无相关药物上市，但有多款NK3R受体拮抗剂正在开发中。已经成药的则有P物质类神经激肽1受体(NK1R)拮抗剂，包括阿瑞匹坦以及其前药福沙匹坦，还有与帕洛诺司琼联合成药的奈妥匹坦帕洛诺司琼，以上药物可以选择性、高亲和性地与NK1受体结合，临床上用于化疗患者的止吐。

化疗呕吐

近年来抗肿瘤新靶点、新机制药物层出不穷：小分子蛋白激酶抑制剂，生物药单克隆抗体、多克隆抗体、ADC、CAR-T疗法在许多癌种的治疗中都已经具有了十分重要的地位，但化疗仍然是除手术切除、放射疗法之外的第三大基础治疗方案，也是许多肿瘤治疗的一线药物选择。

化疗所致恶心呕吐(CINV)是肿瘤治疗中常见的不良反应，原因其一是药物直接对胃肠道产生刺激；其二是由于药物刺激产生的5-HT(5-羟色胺)、多巴胺、P物质，刺激脑内化学感受器、延髓呕吐中枢，导致用药后或由情绪引发的恶心呕吐。据统计，约60%-80%的癌症化疗患者会出现严重的治疗相关呕吐，甚至会导致患者停药。

药物选择指南推荐

考虑到不同化疗药物引起的化疗所致呕吐的不同强度或预防及治疗用途区别，对药物的选择也略有不同。

根据 ASCO指南，临床选择侧重于考虑化疗药物的致吐性和所用抗肿瘤药物的相对剂量，建议5-HT3受体拮抗剂加地塞米松止吐方案用于接受中度致吐化疗药物的患者；建议联用NK1受体拮抗剂(如阿瑞匹坦、福沙匹坦、奈妥匹坦、罗拉匹坦)、针对接受高致吐性化疗(包括蒽环类药物+环磷酰胺)的患者，联用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松，例如奈妥匹坦帕洛诺司琼+地塞米松的药物组合就是适用于这部分患者的特定方案之一。

最新的MASCC/ESMO指南为接受高度致吐化疗(包括蒽环类药物加环磷酰胺)的患者推荐了与ASCO指南相同的药物组合；而在其他中度致吐风险的给药组中，国家综合癌症网络(NCCN)指南扩大了NK1受体拮抗剂的适应症。

根据适应症以及指南推荐情形，NK1受体拮抗剂药物主要适用于高度止吐风险的化疗方案，而奈妥匹坦与帕洛诺司琼的复方制剂由于单组分高效作用、双通道止吐机制、半衰期长达96小时，而在高度止吐风险化疗方案止吐治疗以及中度止吐风险方案导致的急性和延迟性恶心呕吐中都适用。

药物对比

人体内的5-HT(5-羟色胺)是一种抑制性神经递质，参与调节情绪、饮食、睡眠、呕吐等多种生理过程。常用5-HT3受体拮抗剂止吐药包括托烷司琼、帕洛诺司琼、昂丹司琼等，在院内止吐中具有十分重要的地位。除此之外常用的止吐药就是福沙匹坦、阿瑞匹坦等NK1受体拮抗剂。

从国内已上市药品批件格局来看，司琼类药物的开发已经颇具规模；而NK1受体拮抗剂的批件仍相对较少，国内首款NK1受体拮抗剂阿瑞匹坦胶囊最早于2013年由原研MSD在国内上市，目前国内入局的还有首仿齐鲁制药以及随后获批的正大天晴和南京正大天晴。

注射用福沙匹坦双葡甲胺原研MERCK未进口，国内来自江苏豪森、正大天晴、齐鲁制药和山东罗欣的四款仿制药中，目前正大天晴和江苏豪森占据市场主导。

唯一的奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊批件来自Helsinn进口原研，上周四川科伦的奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊仿制申请新获CDE受理，或将有望冲击首仿。罗拉匹坦片未在国内上市，也暂无开发记录。

市场分析

国内医院用止吐药物共计约70亿规模，以托烷司琼为首的5-HT3受体拮抗剂药物占据治疗的重要地位，此外使用最多的就是福沙匹坦、阿瑞匹坦等NK1受体拮抗剂。

*销售额统计单位：亿元/人民币

从院内销售情况来看，临床最常用的司琼类止吐药大品种的市场正在逐渐缩小，随着来自四家企业的盐酸昂丹司琼注射液被纳入第七批集采；来自九家企业的盐酸帕洛诺司琼注射液被纳入第五批、第七批集采，托烷司琼也被纳入各地方集采、省际联盟集采，尽管尚未参与国家级集采却已经遭遇了大幅度降价，例如在中，托烷司琼注射剂的平均降幅就达到了67%，最高降幅超过90%。

相比之下神经激肽受体1拮抗剂阿瑞匹坦等药物明显处于市场拓展阶段，已上市十年的阿瑞匹坦销售额整体呈现增长态势，而近几年新获批的福沙匹坦和奈妥匹坦复方制剂也出现销售额的明显增长。

展望

药品的推广不仅体现在销售额的增长。

从药品和适应整的适配程度分析，NK1受体拮抗剂对高致吐风险化疗方案以及相关药物引起的延迟性呕吐有针对性治疗效果，弥补了司琼类药物的不足。

此前，国家医保药品目录中收录的止吐药和止恶心药只有昂丹司琼(甲)、格拉司琼、帕洛诺司琼和托烷司琼四款5-HT3受体拮抗剂，而由于适应症限制、治疗需求增长以及NK1受体拮抗药的临床用药增多，奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊和注射用福沙匹坦双葡甲胺通过医保谈判进入2022版国家医保，突破司琼类在医保止吐药中的围城，为患者提供了口服和注射止吐药物的新选择。

在另外两种神经激肽受体的研究中，尽管研究发现NK2受体与哮喘、炎症等疾病的发生发展有一定的关联，但目前尚无神经激肽2受体相关药物获批上市。去年我国科学家团队在Cell Discovery发表文章，阐述神经激肽A激活NK2受体机制和结构观察，解释NKA与NK2受体优先结合特点，为进一步的研究提供理论依据。

NK3R药物研发重心则集中在绝经期女性潮热适应症，盗汗、潮热等血管舒缩症状(VMS)是绝经期女性常见的生理变化，发生率高达45%-97%，用于绝经期女性潮热症状的治疗有多款药物正在开发中，有望为不能或不愿接受激素替代疗法的相关患者提供新的有效疗法。例如Bayer和GSK联合开发的NK1/NK3受体拮抗剂elinzanetant用于更年期相关血管舒缩症状，目前已经到达III期临床阶段，还有来自安斯泰来的fezolinetant等同款同适应症药物同处于临床开发阶段。

NK1受体拮抗药针对的止吐市场和NK3受体拮抗剂针对的绝经症状治疗药物市场都具有比较庞大的患者群体和市场规模，针对神经激肽三种亚型受体的理论研究和药物开发目前都处于蓬勃发展阶段，相关药物具有比较光明的市场前景。

1. Sun, Wenjing et al. “Structural insights into the activation of neurokinin 2 receptor by neurokinin A.” Cell discovery vol. 8,1 72. 26 Jul. 2022, doi:10.1038/s41421-022-00437-8

2. Menown, Sara J, and Javier A Tello. “Neurokinin 3 Receptor Antagonists Compared With Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors for Non-Hormonal Treatment of Menopausal Hot Flushes: A Systematic Qualitative Review.” Advances in therapy vol. 38,10 (2021): 5025-5045. doi:10.1007/s12325-021-01900-w

3. Noel, Sekoni D et al. “TACR3 mutations disrupt NK3R function through distinct mechanisms in GnRH-deficient patients.” FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology vol. 28,4 (2014): 1924-37. doi:10.1096/fj.13-240630

4. Shirley, Matt. “Netupitant/Palonosetron: A Review in Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting.” Drugs vol. 81,11 (2021): 1331-1342. doi:10.1007/s40265-021-01558-2

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