【行研】求索无止期-GLP-1的研发开拓之旅

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1）是肠道细胞产生的一种激素，可刺激增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空速度，减少饥饿感，引起食欲下降。但由于人体自身生理性分泌的GLP-1在体内存在时间很短，几分钟内就会被二肽基肽酶降解失活，因此天然GLP-1不适合直接用于临床。胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists ,GLP-1RA）与体内天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，具备同样的生物活性，且不容易被酶降解、作用维持时间明显延长，能够较好地满足临床治疗需要，已成为近年的新型降糖与减肥药。  

图1.GLP-1工作机制 来源：国金证券  

GLP-1的发现

1964年，两个研究团队报道发现葡萄糖口服比注射更能促进胰岛素的分泌，提示肠道可能存在能够促进胰岛素分泌的某种物质，随后证实这种神秘的物质是由小肠上皮细胞中的L细胞分泌的一种降糖激素（即肠促胰素），其主要成分是GLP-1，它所刺激的胰岛素分泌量约占全部胰岛素分泌量的50%～70%。在之后的研究中，陆续发现2型糖尿病患者的肠促胰素效应明显减弱，注射外源性GLP-1后可显著改善患者的血糖，且外源性GLP-1还具有显著减少机体能量摄入等作用。研究者们意识到GLP-1在血糖和能量代谢过程中起了重要的作用，于是开始致力于研究以GLP-1为靶点的药物，持续地研发出多种GLP-1RA类新药。

GLP-1RA研发历程

1993年，约翰·恩博士从希拉毒蜥的毒液中分离出首个可激动GLP-1受体的激素，并将其命名为Exendin-4。2005年，以Exendin-4为有效成分的艾塞那肽研发成功，成为第一款被FDA批准用于2型糖尿病临床治疗的GLP-1RA，且具有良好减重疗效。经过研究者的不懈努力，第二款GLP-1RA利拉鲁肽于2009年率先在欧洲上市，2010年被FDA批准在美国上市，用于2型糖尿病治疗，并于2014年12月将其扩大到肥胖症治疗领域，成为首个被批准用于减肥的GLP-1RA药物。此后，FDA接连批准了数种GLP-1RA。

图2.GLP-1RA研发历程 来源：国盛证券，凯莱英整理

国内外已上市GLP-1RA

在FDA批准的9款GLP-1RA药物中，四款为短效制剂（每日给药），五款为长效制剂（每周给药）。其中获批肥胖适应症的仅有诺和诺德的两款产品：利拉鲁肽是第一个基于 GLP-1 的减肥药物，用于治疗成人肥胖症，2014年被引入美国市场，并于 2020 年被批准用于12岁及以上肥胖青少年的体重管理；司美格鲁肽2021 年被FDA 批准用于患有肥胖或超重且至少有一种体重相关疾病（如高血压或胆固醇或T2D）的成年人的慢性体重管理。

表1.FDA批准使用的GLP-1RA

来源：凯莱英整理  

GLP-1RA于2009年首次在中国上市，但因其临床疗效和安全性尚未在中国市场上得到充分验证，2010年中国2型糖尿病防治指南（CDS指南）仅将其列入三线备选药物。随着GLP-1RA在中国临床应用和研究数据的积累，2020版《CDS指南》将GLP-1RA列为以降糖为主要目的的二线降糖用药之一或为合并ASCVD/高危因素和慢性肾病（CKD）患者的二线首选之一。2022年《ADA指南》更是指出GLP-1RA治疗合并动脉粥样硬化（ASCVD）或者有高危因素的糖尿病患者，地位等同于二甲双胍。

2016年，仁会生物自主研发的贝那鲁肽注射液正式上市，成为我国首款GLP-1RA原创新药。国内目前已上市8款GLP-1RA，占据市场份额最多的是诺和诺德的司美格鲁肽及礼来的度拉糖肽，但暂无减重适应症获批。

表2.国内批准使用的GLP-1RA  

来源：凯莱英整理

GLP-1RA全球市场情况

2021年全球GLP-1RA市场规模160亿美元，诺和诺德和礼来两家公司合计占比95%。在细分领域，长效制剂（如度拉糖肽、司美格鲁肽）由于简单方便，提高了患者依从性，市占率稳步提升。

图3.全球主要 GLP-1RA 销量（百万支/百万片） 来源：国金证券  

GLP-1RA国内市场规模

2016-2020年，国内GLP-1RA市场规模从4亿元提升至16亿元，CAGR高达 46.9%。据亿欧智库预测，2023年中国GLP-1RA市场规模将达到158亿元，群雄逐鹿，同台竞技的场面，很快就要在中国市场兑现，GLP-1GA类药物前景无限广阔。

从第一款艾赛那肽获批至今，GLP-1RA类药物已经了数次迭代。作为后起之秀，GLP-1RA类药物具有不同于传统降糖药物的作用机制，在强效降糖之外还有减重、降压等作用，获得了医疗机构的认可。目前GLP-1RA类药物种类繁多，而口服司美格鲁肽已成为GLP-1RA药物研发路程上的又一个新希望，成为患者降糖、减重的重要利器。

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参考文献：

1.《降糖减重专题报告：新星 GLP-1RA 产品优势显著，看好未来成长空间》，国金证券，20221124.

2.《从强效降糖药到神奇减肥药：GLP-1 风云再起》，国金证券，20221124.

3.https://www.163.com/dy/article/HBMRKPCV0514ACVH.html

4.https://www.peptide-china.com/news/shownews.php?id=282

5.《解码超重改善热门靶点 GLP-1R》，国盛证券，20220913.