G蛋白偶联受体：CCR8

CCR8+免疫细胞

1997年美国国家过敏和传染病研究所H. Lee Tiffany等鉴定了人CCR8。它有两个选择性配体，第一个发现的是CCL1（1989年报道，T细胞衍生蛋白），2013年CCL18被鉴定为CCR8的第二个配体。小鼠第二个配体为CCL8，结构和功能不同于人CCL18。人和小鼠CCR8及主要配体CCL1在结构和功能上相关。（使用小鼠模型研究时，需要注意这个差异）。 随着荧光标记技术灵敏度和分辨率越来越好，加速了CCR8相关免疫细胞群的鉴定。目前的研究显示：绝大多数 CCR8+细胞 存在于淋巴细胞中，特别是在CD4+ αβ T细胞中，包括 FoxP3 + Treg 细胞和 记忆Tconv 细胞，少数γδ T细胞和NK细胞，在其他类型的免疫细胞基本不存在。 健康的人体 皮肤组织 是CCR8+细胞的 主要居住地 。与血液形成鲜明对比的是，健康皮肤组织中CCR8+细胞的总数远远超过了外周血中存在的CCR8+细胞的数量，皮肤50%αβ T细胞表达CCR8。CCR8+  γδ T细胞的一小部分是 Vδ1 + γδ T 细胞。TCR 中具有Vδ1链的γδ T细胞亚群在血液中很少见，但在人体皮肤中占主导地位。同样，CCR8也存在于表达CD16的NK细胞上，这些细胞主要存在于人体皮肤中，但不存在于血液中。

Cancers 2022

CCR8 可标识“皮肤归巢”T 细胞 ，因为循环和皮肤驻留的 CCR8+ T 细胞共表达皮肤 T 细胞抗原 （CLA），这是一种已知可引导免疫细胞进入皮肤组织的粘附受体。 人类皮肤CCR8 + T细胞具有驻留记忆T（Trm）细胞的许多特征，包括CD69 / CD103表达，响应局部生长因子IL-7和IL-15的稳态增殖，以及转录因子Eomes和T-bet的较低表达 。 CCL1主要是一种T细胞产物，此外，还由组织吞噬细胞（巨噬细胞，DC）、肥大细胞和肿瘤细胞分泌。 肿瘤浸润Tregs （Tumor-infiltrating Tregs，TITR）是多种实体癌中大量发现的免疫抑制细胞亚群，在肿瘤进展中起关键作用。基于肿瘤浸润免疫细胞的转录分析，发现G蛋白偶联受体 CCR8在小鼠和人TITR上表达 ，但在 促炎效应T细胞上不表达 。因此，CCR8抗体成为新型Treg疗法的重要策略。
AACR2023：CCR8相关报道

1. 摘要1543：靶向调节性T细胞的CCR8抗体使肿瘤致敏

Integral Molecular CCR8是G蛋白偶联受体（GPCR）家族的成员。与许多GPCR一样，CCR8是一种有价值的治疗靶点，但由于其表达不良，膜依赖性结构，细胞外区域小以及由于序列保守而导致的免疫原性差，很难使用抗体靶向。 Integral Molecular开发了一个抗体发现平台（MPS），通过使用进化上不同的宿主物种（鸡），以获得针对保守靶标的稳健免疫反应。

Integral Molecular官网 该公司准备使用mRNA进行免疫，获得高亲和力CCR8抗体，通过ADCC杀死Treg细胞。

2. 摘要2340：开发CCR8单克隆抗体，阻断CCR8信号传导并消除Treg免疫抑制功能治疗癌症

南京艾美斐生物医药科技有限公司，该公司开发了CCR8的单克隆抗体拮抗剂IPG0521，抑制Treg细胞中受体介导的信号传导和趋化性。RNA测序（RNA-seq）分析表明，在肿瘤来源的Treg细胞中，IPG0521逆转了CCL1诱导的免疫抑制基因上调，包括PD-1、CTLA4、IL-10、TIGIT等。 IPG0521 通过抑制Treg和激活CD8 + T细胞，有效抑制同源和免疫人源化小鼠模型中多种肿瘤类型的生长，包括肺癌，肝癌，乳腺癌。

3. 摘要2946：抗hCCR8单抗的表征

法国Domain Therapeutics Domain Therapeutics产生了大量针对人CCR8的单克隆抗体（mAb），使用不同来源的重组和天然hCCR8阳性细胞亚群进行了广泛表征。此外，用不同的方法（BRET，流式细胞术）评估了它们结合和活性,揭示了不同的mAb细胞反应谱，不同的表位识别模式（基于与具有不同翻译后修饰的不同肽结合），  下游信号传导的亚纳摩尔拮抗剂活性,抗mCCR8 mAb在多个同系小鼠模型表现强大的抗肿瘤活性。

4. 摘要 3233：一种新的三重人源化小鼠模型（B-hPD-1/hPD-L1/hCCR8）评估联合治疗的体内疗效

百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司Biocytogen 开发了一种三重人源化（B-hPD-1 / hPD-L1 / hCCR8）小鼠模型来评估联合疗法的体内疗效。在该模型中，小鼠Ccr8的完整编码序列被人CCR8的完整编码序列取代，而小鼠Pd-1和Pd-l1 IgV 结构域被其人类对应基因序列取代。通过流式细胞术在B-hPD-1/hPD-L1/hCCR8小鼠中确认人PD-1和PD-L1蛋白表达，并在从B-hPD-1/hPD-L1/hCCR8小鼠收获的MC38肿瘤中观察到人CCR8蛋白表达。最后，使用抗人PD-1和抗人CCR8抗体的联合治疗可有效控制B-hPD-1 / hPD-L1 / hCCR8小鼠的B-hPD-L1 MC38肿瘤生长。

5. 摘要5125：SRF114或抗CCR8治疗清除CCR8+肿瘤Treg细胞，促进强大的抗肿瘤活性，并将肿瘤微环境重塑为更促炎的环境

Surface Oncology 利用单细胞转录组和流式细胞术，评估了抗CCR8抗体治疗后的药效学变化，以阐明肿瘤Treg细胞靶向治疗对TME内抗肿瘤免疫下游机制的影响。SRF114（一种高选择性的人抗CCR8非岩藻糖基化抗体）和抗小鼠CCR8抗体分别用于清除人CCR8敲入（hCCR8KI）或野生型小鼠中的CCR8 + Treg细胞。 用SRF114或抗小鼠CCR8抗体治疗在模型中产生了强大的单药治疗活性。此外，在检查点耐药模型中也观察到显著的单药治疗活性。用抗CCR8抗体治疗荷瘤小鼠导致肿瘤相关Treg细胞显着减少，而外周Treg细胞保持不变。 对大量肿瘤裂解物的分析表明，抗CCR8治疗提高了促炎细胞因子的水平。对效应T细胞的评估表明，抗CCR8治疗驱动CD8 + T细胞的增殖和IFNγ，TNFα和颗粒酶A的细胞内表达增加，多个共刺激分子水平和PD-L1表达水平升高。

6. 摘要 5674：抗CCR8双特异性抗体优先消除肿瘤浸润调节性T细胞，效应细胞不受伤害

珠海普米斯生物技术有限公司以1+1形式生成抗CCR8/TIGIT双特异性抗体候选药物，并使用具有广泛亲和力的多个抗CCR8和抗TIGIT结合臂进行筛选。生成CCR8和TIGIT单阳性细胞以及CCR8 / TIGIT双阳性细胞，以筛选体外对双阳性细胞具有优先结合和杀伤活性的双特异性抗体。生成抗CCR8 / TIGIT替代抗体，进行人CCR8敲入小鼠的概念验证研究。 从符合筛选标准的几个候选对中选择了名为PM1024的抗CCR8/TIGIT双特异性抗体。PM1024与CCR8/TIGIT 双阳性细胞的结合力很强，但与CCR8和TIGIT单阳性细胞的结合最小。PM1024对双阳性细胞有强ADCC活性，但对CCR8或TIGIT单阳性细胞的活性要弱得多。抗CCR8/TIGIT替代抗体在体内表现出显著的抗肿瘤功效，与相应的单特异性药物相比，具有相似或更好的肿瘤生长抑制作用。

参考资料

Tiffany, H.L.; Lautens, L.L.; Gao, J.L.; Pease, J.; Locati, M.; Combadiere, C.; Modi, W.; Bonner, T.I.; Murphy, P.M. Identification of CCR8: A human monocyte and thymus receptor for the CC chemokine I-309. J. Exp. Med. 1997, 186, 165–170.

Moser, B. Chemokine Receptor-Targeted Therapies: Special Case for CCR8. Cancers 2022, 14, 511. https://doi.org/10.3390/ cancers14030511

Islam, S.A.; Ling, M.F.; Leung, J.; Shreffler, W.G.; Luster, A.D. Identification of human CCR8 as a CCL18 receptor. J. Exp. Med. 2013, 210, 1889–1898

Islam, S.A.; Chang, D.S.; Colvin, R.A.; Byrne, M.H.; McCully, M.L.; Moser, B.; Lira, S.A.; Charo, I.F.; Luster, A.D. Mouse CCL8, a CCR8 agonist, promotes atopic dermatitis by recruiting IL-5+ T(H)2 cells. Nat. Immunol. 2011, 12, 167–177. 

来源：闲谈 Immunology 2023-04-19